近年来，药物转录扰动谱为药物发现开辟了新的视野，使研究人员能够在不依赖于对特定药物或疾病的先验知识的情况下进行快速地药物识别，这一方法在现代医学领域得到广泛应用。通过基因表达谱对化合物进行虚拟筛选也已被证明是一种非常有效的药物发现新策略，目前，CMAP、LINCS和ITCM等多个药物转录组扰动数据库的建立，加速了药物发现的进程。然而，现有的药物发现策略主要面临两大挑战：一是它们主要集中于分析差异表达的基因或蛋白，忽略了基因-基因功能网络的关联；二是药物的治疗效果与其逆转疾病模型能力之间的复杂联系尚未充分阐释。
受启发于中药多靶点网络调控的特点，海军军医大学张卫东教授课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南教授课题组构建了以功能模块（Function Module，FM）为基本单元的多模态新型药物筛选算法，并探究药物的治疗效能与其对疾病逆转能力之间的系统性关联，为数据驱动的药物发现带来新见解。研究人员利用四种活性打分算法：Up、Down、ssGSEA和TF，表征FM在基因水平、通路水平和转录调控网络水平的多维活性，开发了一个名为Genome-Scale Functional Module（GSFM）的算法模型（图1）。GSFM模型通过有效地将冗余不可靠的基因表达数据转换为更可信的功能模块活性矩阵，在稳健性和准确性方面明显优于其他方法，同时RSGSFM与药物疗效呈显著相关，表明RSGSFM可以作为药物疗效的代表性指标。此外，为了探究算法的准确性，研究人员开展了案例研究，针对乳腺癌、肺腺癌和去势抵抗性前列腺癌，采用GSFM模型开展药物识别，成功识别出了相应的候选药物分别为 WYE-354、perhexiline和 NTNCB。进一步通过体外和体内实验，表明所有识别出的候选化合物均表现出强大的抗肿瘤作用，为该算法提供了实验证据。这项创新性研究不仅展示所开发的GSFM算法为药物发现提供新型计算方法，更为中药多靶点活性成分优化提供新的思路。
图1 GSFM模型示意图
本研究不仅提供了药物研发领域的多模态药物筛选框架，更为基于表达谱驱动的新药发现提供了坚实的科学基础，而且该方法以功能模块为出发点，符合中药多靶点调控的特点，对于推动我国在中药创新药物研究领域的进步具有重要意义。研究结果近期在线发表于Acta Pharmaceutica Sinica B，题为“GSFM: A genome-scale functional module transformation to represent drug efficacy for in silico drug discovery”。
海军军医大学讲师田赛赛、上海中医药大学科研助理廖旭阳和海军军医大学硕士研究生操雯为论文共同第一作者，张卫东教授和陈洛南研究员为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划，国家自然科学基金、中央重点项目资助:宝贵中药资源可持续利用能力建设项目、道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室、国家中医药管理局创新团队项目、上海市中药化学生物学前沿研究基地项目和上海市晨光计划等的资助支持。
