分析质量源于设计（Analytical Quality by Design，AQbD）已被越来越多地应用于开发制药行业的分析方法(Phytochemical Analysis,2022,33,460-472)。尤其对于复杂的中药体系，AQbD展现其具有试验次数少、所建立方法可靠性高、过程理解更深刻、参数变化更灵活、缩短开发周期和降低开发成本等优势。
风险管理是实施AQbD的重要内容之一。在ICH Q9文件中给出了典型的质量风险管理流程图（图1），并且推荐了多种风险管理技术。其中，鱼骨图能从人机料法环等角度列出所有可能影响分析方法性能的因素。有研究者根据先验知识和前期预实验数据，采用失效模式和影响分析（Failure Mode Effects Analysis，FMEA）、失效模式和影响与关键性分析（Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）、故障树分析（Fault Tree Analysis）等识别影响关键方法属性（Critical Method Attribute, CMA）的潜在因素。也有研究者采用试验设计（Design of Experiment, DOE）与风险分析工具（如帕累托图等）相结合筛选关键方法参数（Critical Method Parameter, CMP）。
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从分析方法全生命周期管理的角度来说，风险管理应该贯穿于分析方法的开发、使用和维护的全过程。图2列出了分析方法全生命周期各阶段能使用的部分风险管理技术。![]()
本课题组最早采用AQbD理念开发中药分析方法，使用鱼骨图结合实验设计筛选对方法性能影响较大的因素，成功研发了复方苦参注射液的质谱分析方法(Journal of the American Society for Mass
Spectrometry,2014,25,278-285)。后来，本课题组进一步将AQbD与风险管理技术结合用于开发药材、饮片、中间体、制剂等对象的分析方法，采用DART-MS、HPLC-UV、HPLC-ELSD、HPLC-CAD和纸基芯片等检测技术，针对参芪扶正注射液、生血宝合剂、小柴胡胶囊、复方丹参滴丸、注射用血塞通等品种开发了多成分含量测定、定量指纹图谱、一标多测、生物活性检测等多种类型的分析方法(Analytical and Bioanalytical Chemistry 2016,
408, 2133-2145; Microchemical Journal,
2023, 194, 109253; Separations, 2022, 10, 13; Biomedical
Chromatography, 2021, 35, e5170)。
最近，本课题组以开发小柴胡胶囊渗漉液分析方法为例，阐述集成运用风险管理技术开发中药分析方法(Chemosensors,2024,12,161)。研究中首先采用鱼骨图进行危害源识别（图3）。
采用FMEA进行风险分析，根据FMEA的定量结果进行风险评价，识别对分析性能有显著影响的潜在CMPs（图4）。图4 采用FMEA进行风险分析
采用基于穷举-蒙特卡罗方法，计算不同分析参数组合时的不达标概率，并以其定量表征方法失效的风险大小。设定风险阈值（如风险低于10%）用以建立方法可操作设计区域（Method Operable Design Region，MODR），确保MODR内所有参数组合的失效风险上限，实现了风险降低（图5）。图5 二维NODR图
在构建的MODR中，选择了一个推荐的操作空间，并使用Plackett-Burman设计验证了其稳健性，认为操作空间可靠，可以风险接受。随后，尝试将新生成的Plackett-Burman试验设计数据和验证实验数据用于MODR的重建和更新（图6），完成了初次的风险回顾。图6 初次风险回顾-MODR的重建和更新
接着，根据ICH Q14指南进行稳健性和方法学验证。最后，将实验中获得的先验知识和经验知识结合起来，以决策树的形式为所开发的分析方法提供控制策略（图7）。其中，建立MODR和制定控制策略都属于风险控制。总体来看，通过集成运用风险管理技术，高效率开发了小柴胡胶囊渗漉液分析方法。该方法也获授权发明专利1项（专利号：ZL 202210207958.2）。图7 分析方法控制策略的决策树
总体来说，AQbD为高效开发复杂的中药体系的分析方法提供了有力手段。在AQbD中使用质量风险管理技术有利于提高分析方法的稳健性，也能缩短开发周期，降低开发成本，提升整体开发效率，以及保障方法长期使用。[1] Wu,
L. L.;Gong, X. C.;Pan, J. Y.;Qu, H. B. Establishing a chromatographic
fingerprint using tandem UV/charged aerosol detection and similarity analysis
for Shengmai capsule: A novel method for natural product quality control. Phytochemical Analysis. 2022, 33, 460-472.[2] Wang, L.;Chen, T.;Zeng,
S.;Qu, H. Quality by Design Study of the Direct Analysis in Real Time Mass
Spectrometry Response. Journal of the
American Society for Mass Spectrometry. 2014, 25, 278-285.[3] Wang, L.;Qu, H. B.
Development and optimization of SPE-HPLC-UV/ELSD for simultaneous determination
of nine bioactive components in Shenqi Fuzheng Injection based on Quality by
Design principles. Analytical and
Bioanalytical Chemistry 2016, 408,
2133-2145.[4] Ding, F.;Liu, S.;Wu,
G.;Qu, H.;Gong, P.;Xie, Y.;Zhou, P.;Gong, X. A novel process for developing a
quantitative chromatographic fingerprint analysis method based on analytical
quality by design: A case study of Xiaochaihu capsules. Microchemical Journal. 2023, 194,
109253.[5] Lan, J.;Wu, G.;Wu,
L.;Qu, H.;Gong, P.;Xie, Y.;Zhou, P.;Gong, X. Development of a Quantitative
Chromatographic Fingerprint Analysis Method for Sugar Components of Xiaochaihu
Capsules Based on Quality by Design Concept. Separations. 2022, 10,
13-13.[6] Zhang, S.;Wu, L.;Wang,
X.;Gong, X.;Qu, H. Development of an HPLC-MS method for the determination of
four terpene trilactones in Ginkgo biloba leaf extract via quality by design. Biomed Chromatogr. 2021, 35, e5170.[7] Zhao, M.;Tai, Y.;Wu,
G.;Ding, F.;Qu, H.;Gong, X. Integrated Application of Risk Management
Techniques in Developing an Analysis Method for Traditional Chinese Medicine: A
Case Study of a Percolation Solution for Xiaochaihu Capsules. Chemosensors. 2024, 12, 161.
