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2024年9月19日，中国食品药品监督管理局（NMPA）批准了由上海海和药物研究开发股份有限公司与韩国大化制药股份有限公司合作研发的紫杉醇口服溶液，主要用于一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者的治疗。紫杉醇口服溶液的成功上市，不仅是对现有治疗方案的补充和完善，更是对新药研发方向的积极探索。作为全球首款，中国首个获批上市紫杉烷类口服药物里程碑式的一个节点，无论是对患者还是对整个医药市场都有其诸多的意义！紫杉烷类是从植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，并对已分离的活性成分进行结构修饰，合成的一系列衍生物，对大多数癌症其均有一定的活性。紫杉烷类药物具有相同的抗癌机制：通过稳定微管蛋白，促进其聚合，抑制微管解聚（能够干扰肿瘤细胞微管的形成,导致微管“束”排列异常），从而阻止细胞的有丝分裂，达到抗癌效果。紫杉醇和多西他赛（多西紫杉醇）属于第一代紫杉烷类药物，多西他赛是在紫杉醇的结构基础上稍加改良，在疗效，用法和安全性方面相比紫杉醇有所不同，不同点在于其水溶性和微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性。卡巴他赛属于二代紫杉烷类抗癌药，是在紫杉醇和多西他赛结构及已存在问题的基础上进一步的“升级改良”。从而对第一代紫杉烷耐药的癌细胞有一定的活性。有文献及临床数据显示，卡巴他赛可作为紫杉醇类药物经治疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者的二线治疗选择，卡巴他赛对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC，指经过初次持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展并向身体其它组织转移的前列腺癌）有明显的治疗作用，即用一线多西他赛和/或新型内分泌治疗失败后的mCRPC，可显著改善mCRPC患者的生活质量。CDE官网显示以紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛为原料的剂型主要以注射剂为主，给药方式均为注射。紫杉烷类药物在BCS分类系统里属于Ⅳ类，原料药自身的属性特点导致了其生物利用度差。针对于剂型方面的改良，以紫杉烷类紫杉醇为例从注射液到脂质体再到注射用紫杉醇（白蛋白结合型），剂型方面的改良已很大程度的改善了原料药和辅料带来的缺点，但给药方式始终停留在注射，未在给药方式上有大的突破。传统的注射给药方式在增加了临床工作者给药难度和风险的同时患者的化疗成本及痛苦也在增加。紫杉烷类医药市场急需一款在保证抗癌疗效的同时又能改变给药方式的剂型出现。紫杉醇口服溶液是上海海和药物研究开发股份有限公司携手韩国大化制药共同研制的，利用脂质自乳化药物递送技术（Self- Emulsifying Drug Delivery System,SEDDS）将药物包裹在脂质颗粒中，采用的特殊脂质载体具有自乳化特性，能够在水和油的混合物中自发形成稳定的乳液，这种乳液能够在胃部的酸性环境中保持稳定，同时在肠道pH值的变化下而自发解散，从而使紫杉醇得以被肠道吸收，这种通过口服的形式给药，显著提高了药物的生物利用度和患者的用药便利性。针对于紫杉烷类药物剂型先前的给药方式均以注射为主，显然紫杉醇口服溶液的上市具有里程碑式的意义，它的出现不仅表明紫杉烷类药物在给药方式上的一个重大突破，也对其它紫杉烷类乃至其它癌症的治疗探索提供了新的思路和新的方法，具有借鉴式的意义！现就其紫杉醇口服溶液药用机理的设计原理简单分析，以便为其它紫杉烷类药物的开发提供些许的思路和启发。在《详解全球首款紫杉醇口服溶液设计原理》一文中提到了紫杉醇口服溶液的成分为紫杉醇（Paclitaxel），单油酸甘油脂（Monoolein），三辛酸甘油脂（Tricaprylin），吐温80（Tween80）,其含量的占比分别为1％、55％、27.5％和16.5％。实验表明辅料甘油酯的加入是因为它对紫杉醇有很好的溶解度，吐温80的加入能够显著增加紫杉醇口服后的体内暴露量，单油酸甘油酯是决定其给药方式改变的关键性辅料（高效的粘膜粘附性可以使其粘附在肠道的黏液层上，是药物吸收发生的有效部位，提高了该制剂在肠道内的滞留时间和吸收效率，对口服生物利用度有着积极的影响），三者的共同作用提高了其生物利用度，降低了毒副作用，为癌症患者提供了新的治疗选择。早在2013年国家卫生计生委发布的合理用药十大核心信息中就明确指出并强调用药原则为：能口服不肌注，能肌注不输液，在保证临床疗效的前提下，该用药原则能够最大程度减轻用药过程中的风险，更好的服务于患者，口服的给药途径无论对于医务工作人员还是患者来说无疑是最便捷、安全、舒适的给药方式。所以，针对于原料药剂型的设计从给药途径方面考虑，在保证临床疗效的前提下首先考虑的给药途径为口服。紫杉烷类传统的制剂形式采取的给药方式均为静脉给药，需经配制后在医院经静脉滴注给药，患者需频繁回返医院进行治疗，且注射部位会有不良反应。紫杉醇口服溶液作为紫杉烷类全球首款新的给药方式获批上市其优势及意义体现在以下几点：①提高患者用药的便利性，减轻用药痛苦。②通过新的药物递送技术降低了现有制剂的不良反应率。③以紫杉醇口服溶液为基点，探索研究其辅料运用在口服制剂领域的机制加快紫杉烷类其它药物口服途径的一个研发。针对上面第三点个人认为搞清楚弄明白其内辅料发挥作用的机理，以便于指导一个原料药目前市场上不存在的剂型用于口服的给药途径意义是非常大的，它需要相关医药领域多个部门的合作！探索！创新!现针对这方面谈谈自己的理解和想法，在这里重申下紫杉醇口服溶液三种辅料在目前的研究和认知范围内的一个作用。单油酸甘油酯：高生物粘附性以及潜在的口服吸收促进作用，甘油三脂：对紫杉醇良好的溶解度，吐温80：能够显著增加紫杉醇口服后的体内暴露量。紫杉醇口服给药造成生物利用度低的原因是多种因素叠加而成的，主要因素包括药物被相关酶系代谢以及肠道上皮细胞和肝脏中存在的外排系统等……这些机制的共同作用造成了口服给药后胃肠道吸收不佳，口服生物利用度低。紫杉醇口服溶液能够显著提升生物利用度从以上三种辅料来看起主要作用的为单油酸甘油酯，已有文献报道之所以能够增加生物利用度是因为其有高生物粘附性，有可能在口服给药中能够增强小分子甚至蛋白质通过上皮细胞的吸收，但其吸收的机制尚不清楚，在体外研究表明，其之所以能够口服是其可以通过抑制P-糖蛋白来增强药物的细胞吸收等等……尚未对其有明确的定论。有许多值得药物研发人员去探索的地方，我想在未来经过一代又一代医药研发人员的不懈努力，将实则一些偶然性的因素“刨根问底”，在此基础上开发运用到其它紫杉烷类药物，我相信科研人员在大量探索其辅料作用机理研究的基础上,下个多西他赛和/或卡巴他赛口服溶液的出现将指日可待！文章的一开始简单为大家介绍了紫杉烷类药物的作用机制及各个衍生物的特点，以及目前紫杉烷类药物在市场上运用的剂型，紧接着为大家介绍了紫杉醇口服溶液的成分组成及各个组分所起到的大致作用，使大家对紫杉醇口服溶液有了一定的了解，接下来重点给大家谈了笔者个人对下个紫衫烷类口服溶液的出现谈了下自己的一些想法和期许。正所谓：“拨云见日终有时,守得云开见月明”，有了紫杉醇口服溶液，多西他赛和卡巴他赛口服溶液还会远吗？给时间以时间，让我们共同期待它们的到来，更好的服务于临床患者，减轻患者的痛苦，给他们多一个用药选择！【1】详解全球首款紫杉醇口服溶液处方设计原理
【2】紫杉类耐药，HER2阴性转移性乳腺癌，卡巴他赛二线治疗安全有效
【3】贝海生物第三代紫杉烷类衍生物新药获批临床
【4】紫杉醇口服溶液获批上市：晚期胃癌治疗的新里程碑
【5】Kang YK, Ryu MH, Park SH, et al. Efficacy and safety findings from DREAM: a
phase III study of DHP107 (oral paclitaxel) versus i.v. paclitaxel in patients
with advanced gastric cancer after failure of first-line chemotherapy. Ann
Oncol. 2018 May 1;29(5):1220-1226.
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