近日，恒瑞港股IPO的招股书正式披露，众人关注的自然是恒瑞在创新药板块营收占比的上升，研发的巨额投入以及目前出海的历程，毕竟港股上市可以看作是为了之后国际化做的远期规划。医药一哥，正在发起一场创新药远征，用地毯式轰炸的方式覆盖创新药板块的各个细分field。
但或许在这些之前，更应该关注的是恒瑞目前具有较大可能性BD的早期管线，一家将fast follow做到极致的医药巨头，能够在现有的条件下把中国创新药BD“批发仓库”的故事讲好，这是目前医药一哥创新药板块给市场带来的前瞻
这个问题回到根本，是对恒瑞早期管线的剖析，挖掘出其中具有BD价值的管线。这也是本文撰写的目的。
01
BD回眸
恒瑞的创新药板块收入上来看，其创新药收入占总营收的百分比从2022年的38.1%到2023年的43.4%，并且2024年的前三季度已经攀升到了47.7%。而且如今来看，这个收入远没有达到平台期的迹象，一方面，恒瑞的创新药在国内营收持续放量，另一方面，恒瑞2024年的BD交易惹人注目，一笔笔的美元首付款充盈着其创新药板块收入。
从BD整体来看，恒瑞做创新药以fast follow为主，主打一个效率高＋量大管饱，短时间内做出的me better使其可以最大程度讲好中国BD批发仓库的故事。
去年5月，恒瑞的GLP-1小分子药物管线组合被打包以newco方式BD给了海外组局的新公司：Hercules（现在的名字叫Kailera Therapeutics），该模式以其新颖性一时打开了国内创新药出海的新局面，2024年下半年，诸多biotech/biopharma纷纷效仿：以管线为核心资产，国际资本高层担任新公司担任CEO，国内biotech/biopharma拿到new company的部分股权，并且可能会拿到一个董事会的席位（例如康诺亚与PML的newco交易）。
今年1月，恒瑞的GLP-1管线已经读出了初步数据。根据其披露的公告，其GLP-1/GIPR双靶点激动剂HRS9531在II临床获得了积极进展：每周一次皮下注射8mg HRS9531治疗36周后，受试者经安慰剂调整后的平均体重减轻21.1%，具有统计学意义。未经安慰剂调整的，即相较于基线而言，受试者的体重平均减轻22.8%。同时，所有受试者中，有59%的受试者体重较基线减轻了20%甚至更多，并且，目前减重还没有到达平台期。
该数据放在双靶点中是相当具有竞争力的。效果如何？可以参照下图华创研究所医药组绘制的GLP-1类型减重药物的减重百分比-时间坐标图对照。以上月公布的安进的GLP-1激动/GIPR拮抗药物AMG133为例，其II期临床数据来看，经过52周治疗后，减重约18%（亚组方面，280mg剂量组减重20%）。
安进遇到了滑铁卢的同时，也间接证明了GIPR拮抗路线的一些问题，同时，也让恒瑞的HRS9531减少了一个进度相似的对手。
（图片来源：华创新药公众号）
而最近的另一场值得关注的交易是恒瑞的DLL3 ADC——SHR-4849。该BD交易7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元。DLL3 ADC方面，是在再鼎的DLL3 ADC披露其惊艳的数据后开始火热的，大家看到了这个靶点用在SCLC上拥有超过B7H3靶点用在SCLC上的潜力，因此恒瑞，信达的DLL3 ADC陆续BD。
并且，恒瑞的ADC总体来说和再鼎（与宜联共同开发）的DLL3 ADC是一个技术方向，payload都是在dxd上做的me too or me better。
虽然还没展示临床的初步数据，但有再鼎的同靶点相似payload ADC珠玉在前，相信恒瑞该ADC也将展示其初步优异的疗效。
02
大分子的“好货”
可以先从融合蛋白开始叙述。
膀胱癌是一个较为“低调”但是对于又是一个值得重视的适应症，它目前的主要疗法一方面是手术治疗和化疗，另一方面，用在肺结核上的疫苗卡介苗对其也有明显的疗效。国外对其开发的新生代疗法一方面是创新剂型，典型代表是强生的TAR-200——把化疗药物吉西他滨做出缓释剂型，可以让其在膀胱内长久停留，缓慢释放，这是膀胱癌的一个比较有特色的方向，同方向的还有乌龙制药。
而另一个方向则是IL-15，代表管线是ImmunityBio的Anktiva已经于去年4月份获批用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 伴原位癌 (CIS)。
N-803（Anktiva）即为IL-15超激动剂的融合蛋白，由IL-15突变体(IL-15N72D)与IL-15Rαsushi 结构域以及IgG1 Fc融合蛋白结合而成， IL-15Rα sushi 结构域使得其无需通过像天然IL-15 所必需的反式呈递方式才能激活下游信号通路，且IgG1-Fc 片段极大延长了药物半衰期。
如图所示，ImmunityBio希望把其作为“backbone”去拓展其他癌种的适应症，而不是偏安于与BCG联用于膀胱癌一隅，目前最大的看点是在肺癌适应症上与检查点抑制剂联用的突破。
（2025 JPM大会PPT）
但是，光是膀胱癌这个市场，就足够诸家深耕者去瓜分。强生在今年JPM大会上给了TAR-200浓墨重彩的介绍，足见对该适应症重视程度。
铺垫这么多，正是想说明恒瑞在该领域已有布局，其管线SHR-1501正是与ANKTIVA相似的同靶点融合蛋白，同样是先在膀胱癌上进行突破。根据招股书，目前其临床II期试验已经接近完成。
然后是双抗/三抗。
强生埃万妥单抗实现了巨大成功。恒瑞也不忘follow，目前其c-MET/EGFR双抗已经在今年进入了临床阶段。首先突破的癌种应该没有疑问，大概率是NSCLC。
血液瘤方面，恒瑞造出了一个不错的三抗——SHR-9539：靶向BCMA/CD38/CD3，相关类型的双抗/三抗拆解详见文章《大佬下注，三抗开始发力》。从结构来看，恒瑞的设计是2：2：2对称设计，根据新药启航的拆解，采用了对称结构后重链不存在错配问题，Fc引入了L234A，L235A突变去除ADCC效应，笔者猜测是为了增强安全性。
（图片来源：公众号新药启航）
该药已于去年7月获批临床，目前也是一条超级具有BD潜力的管线。
SHR-7787则是靶向DLL3和TCE的双抗，它的看点在于皮下注射进度极快，2024年10月，恒瑞启动了其I/II期临床。
双抗/融合蛋白情况大抵如此。
ADC方面，那些比较大众的例如HER2，TROP2，HER3，nectin-4，claudin18.2等自不必说，恒瑞均有覆盖，这里介绍一款恒瑞覆盖的一款小众靶点ADC：靶向c-MET的ADC药物：SHR-1826。
在该靶点的ADC上，目前艾伯维已经做出了成绩：重点关注其二代c-MET ADC——ABBV-400，采用TOPI类毒素作为载荷。根据NCT05029882试验（NSCLC适应症），患者基线方面，中位治疗线数为2，98%患者接受过化疗，96%患者接受过免疫检查点抑制剂治疗，33%接受过靶向治疗，算是较为典型的后线治疗。疗效方面，其cORR达到了47.9%，mPFS为6.9个月，非常可观。
恒瑞的临床数据如果得当，该药大概率将要复刻DLL3 ADC的BD，并且主打NSCLC适应症，金额必定是要明显更高。
03
小分子的“好货”
首先比较有意思的管线是HRS-6209——一款CDK4抑制剂，此前在文章《创新一哥的最大招，不是盈利》中介绍了该靶点，是CDK4/6抑制剂靶点的下一代延伸，主要目的是为了提高药物的安全性。
恒瑞目前该药联用HRS-8080/HRS-1358的疗法已经到了临床II期阶段，用于乳腺癌的后线治疗。
此外，是去年进入临床阶段的HRS-2189，靶向KAT6的小分子抑制剂。KAT6即赖氨酸乙酰转移酶，KAT6A在分裂旺盛的细胞中表达尤为丰富，典型的就是癌细胞。但是，目前针对该靶点在通路上如何影响癌症进展，研究还不算很透彻。该药的典型管线是辉瑞的PF-07248144，主要联合氟维司群和CDK4/6抑制剂，从这个角度来看，未来该靶点抑制剂主要拓展方向也应该是乳腺癌。
该靶点抑制剂之所以值得关注，是因为已经发生了大额的BD交易，并且发生时分子还在临床前阶段：去年年初，美纳里尼与英矽智能达成合作，美纳里尼获得了KAT6管线MEN2312的全球独家开发权益，交易总额达5亿美元。
此外，还有乳腺癌方面的组合药物——靶向SERD的小分子抑制剂HRS-8080，前文提到，它将与HRS-6209联用，共同在乳腺癌上拓展。
PROTAC方面，恒瑞的PROTAC方向是经典的protac在癌症上的拓展方向，乳腺癌和前列腺癌。HRS-5041靶向雄激素受体，HRS-1358靶向雌激素受体。这和ARVINAS的开发思路是一致的。其中HRS-5041作为AR抑制剂的下一代药物，有着克服AR抑制剂耐药的潜力，是后线治疗非常重要的生力军。
从恒瑞专利书的推测结构（WO2021/143822A1中的化合物12）和ARVINAS的雌激素受体降解剂——ARV-471的比较来看，二者的linker核心结构没有差别，两端结构的差别也不算大，总体来说是在ARV-471基础上做follow，现在还没有看到临床数据，但能做到ARV-471的me too，疗效也很不错。
（图片来源：专利书WO2021/143822A1）
结语：医药一哥总体来说，创新药板块目前只能说刚走完开端，远没有见顶，转型远征路漫漫，接下来还有数年的BD窗口期，就看恒瑞怎么抓住机会，继续做出一个接一个大deal了。
