过去50年，免疫学领域经历了一场“哥白尼”式的革命：曾被视为非特异性“原始防线”的先天免疫系统，如今已成为理解疾病防御、炎症调控和癌症治疗的核心焦点。20世纪80年代前，科学家们几乎将所有目光投向适应性免疫（如T细胞、B细胞），而先天免疫的研究长期处于边缘地位。直到1989年，免疫学家Charles Janeway提出“模式识别受体”（PRR）假说，彻底改写了这一领域的认知。自此，先天免疫研究从“配角”走向“中心舞台”，其精密调控机制与治疗潜力正深刻改变现代医学的版图。
TLRs是一种先天免疫受体，直接或间接负责检测病原体相关分子模式（PAMP），并通过激活先天和适应性免疫途径对其作出反应。天然存在和合成的TLR激动剂可以利用这些内源性免疫信号通路来增强和调节疫苗反应，从而使其成为优良的疫苗佐剂。此外，TLR激动剂对针对癌症、过敏、阿尔茨海默病和其他疾病的免疫疗法也具有重要意义。
TLR受体家族包含六种跨膜TLR（TLR-1、2、4、5、6和10）和四种定位于内涵体膜的TLR（TLC-3、7、8和9）。每种PAMP都被不同的TLR识别，即脂多糖（TLR4）、脂肽（TLR2与TLR6或TLR1）、鞭毛蛋白（TLR5）、单链RNA（TLR7/8）、双链RNA（TLR3）和含CpG基序的DNA（TLR9）。
在遇到特定的PAMP时，TLRs形成同源二聚体（TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9）或异二聚体（TLC1/2或TLR2/6）。除TLR3外，大多数TLR通过MyD88发挥作用。TLR激活后，MyD88募集由IL1受体相关激酶（IRAK）1、IRAK2和IRAK 4组成的寡聚复合物，并激活MyD88 TNF受体相关因子6（TRAF6）。活化的TRAF6随后触发核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，从而诱导促炎细胞因子，如IL-12和TNF-α。TLR7和TLR9可以激活TRAF3磷酸化干扰素调节因子7（IRF7），从而产生IFN-α。此外，TLR3和TLR4已被证明通过其TRIF衔接蛋白募集TRAF3来诱导IFN-β的产生，从而激活IRF3。I型IFN应答可诱导强Th1细胞/细胞毒性T细胞（CTL）应答，该应答对鉴定和清除感染或癌细胞很重要。
2002年，科学家发现“炎性小体”——一种由PRR（如NLRP3、NLRC4）组装的多蛋白复合物。炎性小体主要的PRR家族之一是核苷酸结合结构域（NBD），含LRR（NLR）蛋白家族。这些有两种类型：一种在N末端含有pyrin结构域（PYD），称为NLRP，另一种在N末端含有CARD结构域（CYD），也称为NLRC。炎症小体的激活导致前天冬氨酸蛋白酶-1被蛋白水解切割成其催化活化的形式，caspase-1将IL-1β和IL-18的前体加工成其活性形式，这些形式通过细胞中由gasdermin D.形成的孔释放。gasdermin D孔的形成也会导致一种特殊形式的细胞死亡，称为细胞焦亡。炎性小体在感染、痛风、阿尔茨海默病中起核心作用。其活性受多种分子（如A20、SOCS蛋白）严格调控，防止过度炎症损伤宿主。
先天免疫不仅能识别细菌，还可通过核酸传感器抵御病毒。2013年发现的cGAS蛋白可识别胞质DNA（如病毒基因组），激活STING蛋白并诱导干扰素分泌，对抗病毒感染。cGAS是一种细胞内DNA传感器，cGAS在生理条件下以自抑制状态存在于细胞质中。一旦cGAS结合DNA，它就会经历构象变化，导致细胞储存的ATP和GTP产生cGAMP，cGAMP然后作为第二信使结合并激活STING。STING激活激酶TBK1，TBK1磷酸化转录因子IRF3，导致其易位到细胞核并随后激活1型IFN。STING还可以激活NF-κB，导致促炎细胞因子的产生。
识别细胞质中RNA的主要受体是RIG-I和MDA-5。这些细胞内的受体分别识别单链RNA（ssRNA）和双链RNA。有趣的是，我们自己的RNA包含修饰，包括腺苷到肌苷的变化，这有助于保护我们自己的核糖核酸不激活这些受体。这些受体在预防病毒RNA感染方面发挥着关键作用。RIG-I可以识别RNA中的关键结构，包括5′ppp-，而MDA-5更倾向于长dsRNA。当受体被激活时，它们会导致I型IFN的强烈诱导。
先天淋巴细胞（ILCs）在调节先天免疫反应中起着关键作用。ILCs作为T细胞的先天对应物，这些细胞的功能亚型似乎反映了T细胞的功能亚型，但没有抗原特异性T细胞受体。ILC家族的成员自然杀伤（NK）细胞的作用类似于CD8+ CTL，ILC1是Th1样，ILC2是Th2样，而ILC3类似于3型反应T细胞亚型（TH17、TH22）。ILCs通常在粘膜组织内发挥作用，它们通常以低数量存在，并参与炎症激活、组织重塑、代谢控制和对适应性免疫反应的影响。
先天免疫的激活需精确调控，以防过度反应引发自身免疫病。因此，了解参与控制这些免疫级联反应时间的关键因素非常重要，有几种关键的机制在精准调控先天免疫反应：
1. 负反馈机制：如A20蛋白，A20的独特之处在于它可以添加泛素链或去除泛素链。A20除了抑制细胞死亡外，还具有抑制TLR信号，负向调节NF-κB信号传导的功能。此外，SOCS蛋白可以阻断细胞因子信号。
2. 细胞死亡调控：焦亡、坏死性凋亡等程序性死亡方式可清除感染细胞，同时限制炎症扩散。
3. 非编码RNA：microRNA和lncRNA通过调控基因表达，精细调节免疫反应强度。 miR155和miR146代表了先天免疫系统中两种最具特征的miRNA，有证据表明它们甚至可以相互抵消。在TLR配体的炎症激活或感染后，miR155和miR146都是高度可诱导的。miR155是促炎性的，靶向负调节因子SHIP1和SOCS-1，而miR146是抗炎性的，针对TRAF6和IRAK1。
在发现先天免疫过程及其调控之后，先天免疫的分子机制为疾病治疗开辟了新途径：
1. 疫苗佐剂：已有研究已经充分证明了先天免疫在疫苗辅助中的重要性，目前，各种TLR激动剂（如CpG DNA）被用于多种疫苗，增强免疫应答。
2. 抗炎疗法：鉴于NLRP3在各种自身炎症和自身免疫性疾病中的潜在作用，靶向NLRP3炎性小体的抑制剂（如MCC950）可以阻断IL-1β产生的信号，基于这种抑制剂和其他NLRP3抑制剂的多种化合物正处于不同的临床开发阶段，用于治疗痛风、骨髓增生异常综合征、哮喘、帕金森病和冠状动脉疾病等。
3. 癌症免疫治疗：激活先天免疫可增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫，在癌症患者中，对PD-1抑制剂产生积极响应的肿瘤表现出CD8+T细胞浸润并表达干扰素反应信号（如PD-L1），I型干扰素反应对诱导抗肿瘤免疫至关重要。肿瘤内注射TLR激动剂可诱导干扰素反应信号和抗肿瘤CD8+T细胞，从而改善对PD-1抑制剂的耐药。因此，将TLR9激动剂与经批准的PD-1阻断疗法相结合是靶向癌症免疫逃避的有效方法。
4. 抗病毒药物：针对cGAS或RIG-I通路的激动剂/抑制剂正在研发中。
50年来，先天免疫研究从“简单防线”的刻板印象，跃升为揭示免疫复杂性、疾病机制和治疗创新的核心领域。从PRR的发现到核酸传感器的突破，从炎性小体的调控到临床转化，这一历程不仅是科学的胜利，更是人类对抗疾病的智慧结晶。未来，随着AI辅助药物设计、基因编辑等技术的融合，先天免疫靶向治疗有望在癌症、自身免疫病和感染性疾病中实现更大突破。
参考文献：
1.From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell.2024 Nov 14;187(23):6780-6782.
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