2月5日，诺和诺德发布2024年财报，诺和诺德销售额以丹麦克朗计算增长了25%，按固定汇率计算增长了26%（以下无特殊说明都是按固定汇率CER计算），达到2904.03亿丹麦克朗（约421.49亿美元，1丹麦克朗=0.14514美元，下同）。
糖尿病和肥胖症护理的销售额增长了27%，达到2718亿丹麦克朗（约394.49亿美元），主要是由于GLP-1糖尿病销售额增长了22%和肥胖护理增长了57%所推动，罕见病销售额增长了9%。
01
司美格鲁肽红拓宽版图
与2023年全年股价大涨约60%不同，2024年诺和诺德的股价经历了显著波动，主要受到公司产品市场表现和研发进展的影响，如2024年12月，受到新一代减肥药CagriSema在III期临床REDEFINE 1实验结果未达预期影响其股价单日跌幅达17.83%。
截至2025年2月4日收盘价，诺和诺德的股价约为84美元，较2024年6月25日的历史高点146.35美元下跌了约42.6%。不过，随着2024年在中国市场Rybelsus获批用于治疗2型糖尿病，Wegovy获批用于肥胖或超重人群的长期体重管理等，以及新药CagriSema和Amycretin的研发进展，诺和诺德未来仍有增长潜力。
诺和诺德的主要产品涵盖糖尿病、肥胖症、血液疾病、生长激素治疗和更年期治疗等多个领域，司美格鲁肽是其核心产品，2024年司美格鲁肽总营收2018.49亿丹麦克朗（约292.96亿美元），占诺和诺德2024年总营收的70%，其中降糖针Ozempic营收1203.42亿丹麦克朗（174.66亿美元），同比增长26%，口服降糖药Rybelsus营收233.01亿丹麦克朗（33.82亿美元），同比增长26%；减肥针Wegovy销售额582.06亿丹麦克朗（84.48亿美元），同比上涨86%（图1）[1]。
图1. 诺和诺德糖尿病和肥胖领域主要产品销售额
2025年1月17日，诺和诺德宣布了STEP UP试验的主要结果。STEP UP是全球STEP项目中的一个3b期试验，旨在研究每周一次皮下注射司美格鲁肽7.2 mg与2.4 mg以及安慰剂的疗效和安全性。
研究结果显示：从平均基线体重113kg开始，司美格鲁肽7.2 mg组在72周后体重减轻20.7%，而司美格鲁肽2.4 mg组减轻17.5%，安慰剂组仅减轻2.4%；在司美格鲁肽7.2 mg组中，33.2%的受试者体重减轻超过25%，而司美格鲁肽2.4 mg组为16.7%，安慰剂组为0%。STEP UP试验的结果进一步强化了司美格鲁肽在肥胖治疗中的临床优势[2]。
除了降糖减重作用之外，司美格鲁肽在心血管领域的作用一直是研究的热点，司美格鲁肽对心血管保护作用的SELECT试验、FLOW试验以及SOUL研究等都取得积极结果。
SELECT试验的亚组分析显示，无论患者是否有冠状动脉旁路移植术（CABG）史，司美格鲁肽均可降低患者心血管事件风险。在有CABG史的患者中，绝对风险降幅更大。
FLOW试验表明，司美格鲁肽可显著降低2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者的主要肾脏终点事件风险，且这种益处与基线时的心血管状况或风险无关。
SOUL研究结果显示：在标准治疗基础上加用口服司美格鲁肽，可使伴有心血管疾病或肾病的T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE）风险降低14%。
2025年1月28日，美国FDA批准司美格鲁肽用于降低2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者肾病恶化、肾衰竭以及心血管疾病死亡风险（图2）[3]。诺和诺德也在中国递交司美格鲁肽的CKD适应症申请，且已被受理。
图2. FDA批准司美格鲁肽用于治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者
除此之外，司美格鲁肽在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗方面的研究取得了显著进展。
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）及其严重形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为全球最常见的慢性肝病之一。NASH患者常伴有肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，且常合并2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病。
ESSENCE研究（NCT04822181）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽在合并2期或3期肝纤维化的NASH成人患者中的疗效和安全性。
研究结果显示：与安慰剂相比，司美格鲁肽 2.4 mg 在肝纤维化方面表现出统计学意义和优越的改善，脂肪性肝炎不仅没有恶化，甚至有所消退；此外，肝纤维化也没有恶化。
02
下一代GLP-1类制剂：CagriSema和Amycretin
CagriSema是由诺和诺德开发的一种新型减肥药物，它是一种固定剂量的组合药物，包含长效胰淀素类似物cagrilintide（2.4 mg）和GLP-1受体激动剂semaglutide（2.4 mg），GLP-1通过模拟肠道激素GLP-1来调节血糖水平、减缓胃排空并增加饱腹感；而cagrilintide则通过模拟胰淀素和降钙素来进一步增强减重效果。
如上所述，尽管CagriSema在REDEFINE 1试验中显示出优于单药治疗的减重效果，但其平均减重率未达到市场预期的25%。这使得投资者对诺和诺德的股价产生了担忧，导致其股价在2024年12月20日的交易中大幅下跌。然而，诺和诺德表示，将利用REDEFINE 1试验的见解，进一步探索CagriSema的减重潜力。
除了REDEFINE 1之外，诺和诺德还在推进REDEFINE 2、REDEFINE 3、REDEFINE 4等部分的研究。
Amycretin是由诺和诺德开发的一种新型长效共激动剂，能够同时激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和胰淀素（Amylin）受体。这种双重作用机制使其在减重和血糖控制方面具有显著潜力。
2025年1月25日，诺和诺德宣布了 Amycretin的 1b/2a 期临床试验的顶线结果（图3）[5]。
该试验调查了125名超重或肥胖患者每周皮下注射一次amycretin后的安全性、耐受性、药代动力学和概念验证。该试验是一项联合单次递增剂量、多次递增剂量和剂量反应试验，研究了三种不同的维持剂量，总治疗持续时间长达 36 周。
在评估治疗效果时，如果所有受试者都从平均基线体重 92.7 kg 开始坚持治疗，接受amycretin治疗的人在 1.25 mg（20 周）上估计体重减轻了 9.7%，在 5 mg（28 周）上减轻了 16.2%，在 20 mg（36 周）上减轻了 22.0%。
接受安慰剂治疗的人估计体重分别增加了 1.9%、2.3% 和 2.0%。Amycretin的安全性与基于 increlin 的疗法一致。Amycretin最常见的不良事件是胃肠道不良事件，绝大多数为轻度至中度严重程度。
03
潜力管线
3.1 CDR132L
2024年3月，诺和诺德以11.1亿美元收购了Cardior Pharmaceuticals，将其核心产品CDR132L收入囊中，以加强其心血管疾病治疗管线。
CDR132L是一种合成的反义寡核苷酸（ASO），旨在选择性抑制非编码RNA——miRNA-132（miR-132）。miR-132在心肌细胞中起着关键作用，调节心脏功能和病理重塑。CDR132L通过抑制miR-132，能够阻止和逆转心脏重塑过程，从而改善心脏功能（图4）。
CDR132L在1b期试验中显示出良好的安全性和耐受性，并在心力衰竭患者中显示出早期心脏功能改善的迹象，包括降低心力衰竭生物标志物NT-proBNP和缩小QRS复合波。
HF-REVERT是一项评估 CDR132L 在心肌梗死后左心室射血分数降低患者中的疗效和安全性的 2 期、多中心、随机、平行、3 臂、安慰剂对照研究，比较了 5 和 10 mg/kg CDR132L的效果，以 3 次单次静脉注射给药，间隔 28 天。该研究包括为期 6 个月的双盲治疗期，主要终点为左心室（LV）收缩末期容积指数和相关次要终点，然后是 6 个月的开放标签观察期（图5）[6]。
初步试验结果表明，CDR132L能够显著改善左心室功能，包括提高左心室射血分数（LVEF）和逆转心脏扩张。
CDR132L作为首个进入2期临床的心脏疾病ncRNA疗法，具有成为first-in-class治疗药物的潜力，有望为心力衰竭患者提供新的治疗选择，诺德计划启动CDR132L的第二项2期临床试验，针对伴有心脏肥大的慢性心力衰竭患者。
3.2 NNC6022-0001
NNC6022-0001是诺和诺德于2022年9月以潜在总金额7亿美元从Ventus Therapeutics获得的一种口服NLRP3（NOD样受体家族成员3）抑制剂。
NLRP3炎症体是一种细胞内多蛋白复合体，其异常激活与多种慢性炎症性疾病相关，包括心血管疾病、代谢性疾病（如非酒精性脂肪性肝炎NASH）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和自身免疫性疾病。NLRP3炎症体激活后，会促进炎症因子（如IL-1β和IL-18）的成熟和释放，从而引发炎症反应（图6）[7]。
NLRP3抑制剂通过直接或间接作用于NLRP3炎症体，抑制其激活过程，减少炎症因子的释放，从而减轻炎症反应。例如，某些天然产物如萝卜硫素（Sulforaphane）通过激活Nrf2信号通路抑制NLRP3炎症体的激活
NNC6022-0001目前正在进行1期试验，旨在评估NNC6022-0001在广泛剂量范围内的表现，以确定其在健康志愿者中的安全性和耐受性。2024年5月，诺和诺德宣布NNC6022-0001的1期临床试验中第一例受试者成功给药。
3.3 Ziltivekimab
Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的同类首创IL-6抗体，通过靶向并抑制IL-6，降低炎症标志物水平，从而减轻慢性炎症状态。IL-6在多种炎症性疾病中起关键作用，包括慢性肾病（CKD）、动脉粥样硬化和心力衰竭。
凭借延长半衰期的技术，Corvidia将ziltivekimab设计成每月皮下注射一次，2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，将Ziltivekimab收入囊中。
在一项系统综述和荟萃分析中，Ziltivekimab显著降低了慢性肾病（CKD）患者的炎症标志物水平，包括高敏C反应蛋白（hs-CRP）、纤维蛋白原和血清淀粉样蛋白A（SAA），并且未显著增加不良事件或感染风险（图7）[8]。
图8. ziltivekimab临床2b期RESCUE试验结果
Ziltivekimab正在研究用于降低动脉粥样硬化和心力衰竭患者的心血管风险。在相关临床试验中，Ziltivekimab显示出降低炎症标志物和改善心血管风险的潜力。
小结
诺和诺德因司美格鲁肽在GLP-1类药物中占有领先地位，除司美格鲁肽之外，诺和诺德也在开发复方和长效制剂。
对于 2025 年的展望，诺和诺德预计销售额增长为 16-24%，营业利润增长为 19-27%（以CER 计算）。
在 2025 年 3 月 27 日的年度股东大会上，董事会将提议派发 2024 年每股 7.90 丹麦克朗的末期股息。预计 2024 年的总股息将增加 21%，达到每股 11.40 丹麦克朗，其中 3.50 丹麦克朗已于 2024 年 8 月作为中期股息支付。
参考文献
1.https://ml-eu.globenewswire.com/Resource/Download/365675dd-10f3-4293-9aec-ede9f63375c6
2.Novo Nordisk A/S: Semaglutide 7.2 mg s.c. achieved 20.7% weight loss in the STEP UP obesity trial, and 18.7% regardless of treatment adherence
3.FDA approves Ozempic® (semaglutide) as the only GLP-1 RA to reduce the risk of worsening kidney disease and cardiovascular death in adults with type 2 diabetes and chronic kidney disease
4.Positive Trial Results of Semaglutide for MASH
5.Novo Nordisk successfully completes phase 1b/2a trial with subcutaneous amycretin in people with overweight or obesity
6.Johann Bauersachs et.al, Efficacy and safety of CDR132L in patients with reduced left ventricular ejection fraction after myocardial infarction: Rationale and design of the HF-REVERT trial, European Journal of Heart Failure (2024)
7.http://embomolmed.embopress.org/content/early/2018/03/12/emmm.201708689
8.Amr Elrosasy et.al, Efcacy and safety of ziltivekimab in patients with chronic kidney disease susceptible to infammatory diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Future Journal of Pharmaceutical Sciences (2024) 10:168
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