INTERLACE是GCIG在免疫前时代发起的局部晚期宫颈癌三项重要的临床试验之一，10月14日正式文章发表在柳叶刀主刊。
公众号回复“20241015”
研究设计
国际多中心、随机对照的III期临床试验，在巴西、印度、意大利、墨西哥和英国的32个医疗中心进行。
统计方法
样本量。研究的样本量最初设定为700名患者，但由于招募速度较慢，最终将样本量减少至500名。该样本量计算基于以下假设：在单纯化放疗组中，5年的总体生存率为60%，通过添加诱导化疗，预计生存率将提高，使危险比（HR）介于0.65到0.70之间。在这种情况下，500名患者能够检测到总体生存率的显著差异，统计效力为70%-84%（双侧显著性水平为5%）
主要终点分析。使用意向性分析（ITT），即将所有符合入组条件并接受随机化的患者纳入分析，不论其是否完成或偏离治疗方案。两个主要终点采用采用固定顺序的分层假设检验法。无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS）的估算采用Kaplan-Meier生存曲线，并通过Cox比例风险回归模型估算调整后的危险比（HR）。Cox模型的调整因素包括所有用于分层随机化的因素。
固定顺序的分层假设检验法
是一种用于控制多重假设检验中的总体显著性水平的方法。在这种方法中，研究者按照预定的顺序逐一进行假设检验，确保整体显著性水平（通常为 0.05）不会因多次检验而膨胀。具体来说，首先对第一个假设（如无进展生存率 PFS）进行显著性检验，若其结果显著（p 值 < 0.05），则继续对下一个假设（如总体生存率 OS）进行检验。如果第一个假设结果不显著，则停止进一步检验，从而有效控制总体的显著性水平。每个假设均使用相同的 α 值（如 0.05），并以固定顺序进行，以避免多重比较导致的假阳性风险。
次要终点分析。包括不良事件、复发模式、下一次抗癌治疗的时间和健康相关的生活质量。次要终点的分析采用描述性统计和重复测量分析，以评估不同时间点患者的生活质量变化。对于无进展生存率和总体生存率的绝对风险差异，使用了回归标准化（regression standardization）的方法估算3年和5年的风险差异。
结果
在2012年11月8日至2022年11月17日期间，共有500名符合条件的患者被随机分配到化放疗组（250人）和诱导化疗联合化放疗组（250人），500 名患者中有 354 名（71%）患有 FIGO 2008 IIB 期疾病，215 名 （43%）有盆腔淋巴结受累。中位年龄为 46 岁（范围 24-78 岁），中位随访67个月。
诱导化疗完成度
84%完成了6个周期，92%完成了5个周期诱导化疗。
同步放化疗完成度
诱导化疗加放化疗组 250 例患者中 212 例（85%）和单纯放化疗组 250 例患者中 224 例（90%）完成了至少 4 个周期的顺铂治疗，其中分别有 169 例（68%）和 197 例（79%）完成了 5 个周期。诱导化疗加放化疗组 250 例患者中 242 例（97%）接受了 EBRT，单纯放化疗组 250 例患者中 231 例（92%）接受了 EBRT，其中分别有 238 例（98%）和 224 例（97%）接受了近距离放射治疗。
主要终点
PFS。诱导化疗联合化放疗组的5年无进展生存率为72%，而化放疗组为64%，危险比（HR）为0.65（95% CI 0.46-0.91，p=0.013），表明诱导化疗联合化放疗组的进展或死亡风险相对降低了35%。3年的无进展生存率在诱导化疗联合化放疗组和化放疗组分别为75%和72%，而5年的无进展生存率则分别为72%和64%，相应的绝对风险差异（基于HR）在3年时为8.7个百分点（95% CI 2.2-13.9），5年时为10.8个百分点（95% CI 2.6-17.4）。
OS。诱导化疗联合化放疗组的5年生存率为80%，而化放疗组为72%，危险比（HR）为0.60（95% CI 0.40-0.91，p=0.015），表明诱导化疗联合化放疗组的死亡风险相对降低了40%。3年的总体生存率在诱导化疗联合化放疗组和化放疗组分别为85%和80%，5年的总体生存率则分别为80%和72%，相应的绝对风险差异（基于HR）在3年时为7.4个百分点（95% CI 1.6-11.3），5年时为10.2个百分点（95% CI 2.2-15.9）。
基于危险比（HR）计算的绝对风险差异不是简单的生存率差
危险比是一种用来比较两个组中事件（如进展或死亡）发生速率的比值。通过 HR，可以计算在特定时间点上的生存率差异。
使用 HR 估计的风险差异是基于 Cox 回归模型的估算，通过这种方式可以将多种混杂因素纳入调整，得到经过调整后的两组患者的生存率差异。
次要终点
不良事件的发生率在两组间有所差异。诱导化疗联合化放疗组中，共有147名患者（59%）报告了3级或更严重的不良事件，而化放疗组中则为120名患者（48%）。在血液系统毒性方面，诱导化疗联合化放疗组中有74名患者（30%）出现了3级或4级的不良事件，而化放疗组中仅为32名患者（13%）。其中，中性粒细胞减少在诱导化疗联合化放疗组中更为常见（48名患者，占19%），而化放疗组中仅有13名患者（5%）出现该不良事件。
讨论
（黄底为个人观点，对讨论的解读）
诱导化疗联合化放疗显著提高了局部晚期宫颈癌患者的无进展生存率和总体生存率。
诱导化疗后同步放化疗的顺铂周期数有减少，但生存更好，更加说明诱导化疗的优势。（有诱导化疗，顺铂打少了不影响结果）
所有亚组均有获益。尽管只有14%患者是FIGO 2008分期 IIIB和IVA期，但是使用FIGO2018分期，则有49%属于III或IVA期。（但是，大肿瘤的患者比例应该比较少，这些患者是否获益？需关注）
诱导化疗的影响取决于放化疗的成功实施。两组试验患者的放化疗依从性较高且相似。（同步放化疗作为疗效的基础，很重要）
在 EMBRACE-I 研究中，只有 21% 的患者接受了比标准点 A 方案更高的剂量。这意味着大部分患者在接受基于点 A 的计划时，HRCTV 实际接收的剂量可能比标准点 A 的剂量更高。如果基于点 A 的方案给所有患者使用，41% 的患者会在 HRCTV 区域接受更高的剂量。（解释A点剂量78Gy与EMBRACE的原则相当，那么，间接推测研究结论可以用于局部大肿瘤的患者。注意，A点剂量与HR CTV剂量的关系还与使用的施源器有关）
对比其他新辅助化疗不成功的试验，诱导化疗的成功可能来自于化疗与放疗之间的紧密联系，这种紧密疗程消除了肿瘤的加速再增殖。（可能的原因分析，有道理）
招募时间长达10年，部分放疗技术迭代，但是从剂量看，仍然符合目前的放疗原则。（方法和结果没有过时）
主动脉旁淋巴结受累和阴道下部受累的患者被排除，是因为当时不认为这些患者可以治愈。但从其他回顾性研究推测这些患者也可以受益于诱导化疗。（严格来说，不能直接推导，特别是对于腹主动脉旁淋巴结转移，不过基于加速再增殖的分析，有可能）
