肿瘤贫血的主要治疗是输血和促红细胞生成素刺激剂（ESA），前者很难，甚至低至6g/dl都没有血，后者需要注射和冷链运输，实际使用会比较麻烦，降低了可及性。罗沙司他是一种口服制剂，如果能够获得不劣于ESA的效果，由于可及性更好，则能够普及更多患者。在之前的II期试验中提高了肿瘤化疗贫血患者的血红蛋白浓度。近日在JCO发表了在中国进行的III期RCT试验结果。
Lu S, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 1:JCO2302742.
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试验设计
随机、开放标签、非劣效性、III期临床试验
统计设计
假设
试验的主要假设是，罗沙司他在提高血红蛋白浓度方面不劣于rHuEPO-α，非劣效性界限为血红蛋白变化的下限>-6.6 g/L。如果该界限的下限高于-6.6 g/L，则说明罗沙司他与rHuEPO-α疗效相当，满足非劣效性假设。
样本量计算
计算假设为非劣效性，样本量的选择考虑了两组之间的预期差异和97.5%单侧置信区间，90%概率能正确拒绝“罗沙司他劣效于rHuEPO-α”的假设，确定需要入组146名患者，以确保有足够的统计功效进行主要终点的分析。
数据分析
主要终点：使用混合效应重复测量模型（MMRM）分析，模型中包括基线血红蛋白水平、随机分层因素（如肿瘤类型、化疗方案等），并使用未结构化的方差协方差矩阵估计个体内的变化，Kenward-Roger自由度逼近方法用于调整方差。
非劣效性检验：通过LSM值的差异及其95%单侧置信区间进行评估，检验下限是否大于非劣效性界限（-6.6 g/L）。
次要终点：使用类似的模型进行分析，同时结合生活质量问卷的评分进行次要终点的验证。此外，安全性数据（如不良事件、实验室指标、生命体征等）也被纳入统计分析，使用暴露时间调整患者不良事件发生率。
多重假设校正
为了控制多个终点分析的I类错误率，采用了顺序门控程序（sequential gatekeeping procedure）控制家族I类错误率。
主要结果
入组情况
总计307名患者被筛选，159名患者符合条件并被随机分配到两组（罗沙司他组81名，rHuEPO-α组74名）。
在最终的完整分析集中，罗沙司他组78名患者，rHuEPO-α组62名患者符合方案要求并纳入分析。完成12周治疗的患者分别为罗沙司他组60人，rHuEPO-α组42人。
主要终点
在每方案分析集中，第9-13周的血红蛋白平均变化如下：
罗沙司他组：血红蛋白平均增加17.1 g/L (95% CI, 13.58 to 20.71)。
rHuEPO-α组：血红蛋白平均增加15.4 g/L (95% CI, 11.34 to 19.50)。
两组之间的差异为1.7 g/L (95% CI, -3.39 to 6.84)，非劣效性成立，置信区间的下限（-3.39 g/L）高于预先设定的非劣效性界限（-6.6 g/L）。
所有亚组趋势一致
次要终点
罗沙司他组88.5%的患者血红蛋白增加≥10 g/L，rHuEPO-α组为82.3%。两组之间的差异为6.2%，提示罗沙司他疗效略优。
不响应治疗的患者比例：罗沙司他组患者不响应治疗的比例为13.5%，而rHuEPO-α组为17.7%，但差异不显著。
因贫血暂停或减少化疗剂量的患者比例：在罗沙司他组中没有患者因为贫血暂停或减少化疗剂量，而rHuEPO-α组中有1名患者暂停化疗。
安全性
两组不良事件（TEAEs）的发生率相近：罗沙司他组为95.1%，rHuEPO-α组为93.2%。
三级及以上严重不良事件的发生率：罗沙司他组为54.3%，rHuEPO-α组为44.6%，调整暴露时间后的患者计数分别为279.1和271.8。罗沙司他组中12名患者（14.8%）报告了与药物相关的不良事件，而rHuEPO-α组为13名（17.6%）。
死亡率：罗沙司他组9名患者在治疗过程中死亡，rHuEPO-α组为2名患者。所有死亡事件均被认为与试验药物无关，主要归因于肿瘤进展或其他疾病。
主要结论
罗沙司他在治疗化疗相关性贫血方面的疗效与rHuEPO-α相当，且满足非劣效性要求。尽管罗沙司他组有更多患者出现严重不良事件，但这些事件与基础疾病、肿瘤进展或其他因素密切相关，未直接与药物相关。罗沙司他的口服给药方式相比于rHuEPO-α皮下注射更为方便，尤其在输血资源有限的地区，可能更有助于提高患者的依从性。
点评
疗效和安全性相似，口服药物显然更加方便，可及性更好。罗沙司他是一种脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI），可以稳定缺氧诱导因子 (HIF)，以刺激内源性促红细胞生成素 (EPO) 的产生。同期配发的社论提出了一些质疑，例如罗沙司他组的患者死亡更多（9 vs 2），虽然试验归因于肿瘤或其他疾病，但仍要求进一步合理解释；罗沙司他作用于HIF途径，文章提出可能在炎症状态下有更好效果，但也有质疑，HIF也与一些促进肿瘤的通路相关，是抑制肿瘤还是促进肿瘤？此外，有荟萃分析显示，PHI相比ESA会增加血栓风险，但在这个试验里面没有观察到。
中国输血很困难，相对于贫血对化疗效果和患者状态的影响来说，尽管有质疑，但使用ESA类药物应该是合理选择。鉴于仍有不明之处，尽量使用最小剂量。
