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【引用本文】杨希孟, 陆军, 祁鹏, 等. 非急性期症状性前循环远端中型动脉粥样硬化性疾病的血管内治疗[J]. 中华外科杂志, 2024, 62(12): 1087-1093. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20240902-00409.
杨希孟 陆军 祁鹏 王俊杰 胡深 陈鲲鹏 王大明
｛北京医院神经外科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院｝
通信作者：王大明，daming2000@263.com
目的 探讨非急性期症状性颅内前循环远端中型动脉粥样硬化性疾病（aDMAD）患者接受血管内治疗的临床效果。
方法 本研究为回顾性病例系列研究。回顾性分析2018年5月至2024年3月北京医院神经外科收治的行血管内治疗的28例非急性期症状性aDMAD患者（29处病变）的临床资料。男性15例，女性13例，年龄（63.4±10.2）岁（范围：36~82岁）。患者出现症状时间均超过72 h，经数字减影血管造影证实，病变位于前循环远端和（或）中型动脉，其中病变位于大脑中动脉21处（72.4%），大脑前动脉8处（27.6%）；狭窄程度［M（IQR）］为90%（23%）（范围：70%~100%）。经规范化药物治疗后，仍有责任血管相关区域的短暂性脑缺血发作或脑梗死发生。记录患者行血管内治疗的效果及并发症情况，分析不同介入治疗方式下目标血管再狭窄的发生情况。
结果 28例患者（29处病变）均完成血管内治疗，症状出现至手术间隔60（66）d（范围：9~210 d），治疗成功率为96.6%（28/29）。其中单纯普通球囊扩张12例（13处），单纯药物涂层球囊扩张7例（7处），支架置入9例（9处）。术后残余狭窄程度为20%（39%）（范围：0~50%）。围手术期无新发脑梗死、脑出血等并发症。23例患者（23处病变）完成随访，随访时间为12（15）个月（范围：3~34个月）。23处病变中，再狭窄10处（43.5%），症状性再狭窄3处（13.0%），再治疗4处（17.4%）。随访过程中无新发脑出血及死亡。普通球囊组发生再狭窄6例（6/10），药物涂层球囊组1例（1/6），支架组3例（3/7）；普通球囊组发生症状性再狭窄1例（1/10），支架组2例（2/7），药物涂层球囊组未发生。
结论 非急性期aDMAD患者接受血管内治疗的手术效果良好，但术后有较高的再狭窄率，药物涂层球囊可能降低术后再狭窄的发生。
颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）是脑梗死发生及复发的重要原因［1, 2］。颅内远端中型动脉粥样硬化性疾病（intracranial distal medium artery atherosclerotic disease，DMAD）属于ICAD的一种［3, 4］，由于其病变位置更远，血管直径更小，血管壁更薄，其血管内治疗一直处于探索之中。药物治疗仍为颅内远端中型动脉急性闭塞的首选治疗方案，但已有多项研究报道了血管内治疗的临床结果［5］。然而，非急性期症状性DMAD的血管内治疗相关报道较少，且均为病例报道或小样本研究。随着介入器械的进步及治疗理念的发展，对于非急性期症状性DMAD患者，在药物治疗无效的情况下，血管内治疗能否改善患者预后，是值得探索的问题。本研究通过回顾性分析我院神经外科收治的非急性期症状性前循环远端中型动脉粥样硬化性疾病（anterior circulation distal medium artery disease，aDMAD）患者的临床资料，探索血管内治疗的安全性及有效性，为该类疾病的治疗提供新的临床证据。
资料与方法
本研究为回顾性病例系列研究。回顾性分析2018年5月至2024年3月我院神经外科连续收治的28例行血管内治疗的非急性期症状性aDMAD患者的病历资料。非急性期症状性aDMAD的诊断标准为：（1）发病时间>72 h；（2）经数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）证实，病变位于前循环远端和（或）中型动脉，狭窄程度≥70%；（3）经规范化药物治疗，仍有责任血管相关区域的短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或脑梗死发生。28例患者中，男性15例，女性 13例，年龄（63.4±10.2）岁（范围：36~82岁），合并高血压病22例，糖尿病13例，高脂血症6例，冠心病7例，既往吸烟史11例，饮酒史8例。远端中型动脉的判断方法参考文献［3］，主要依据病变的部位（通常为大脑中动脉M2、M3段、大脑前动脉A2、A3段）及直径（通常为0.75~2.00 mm）进行判断。
术前影像学资料显示，28例患者共29处病变，左侧13处（44.8%），右侧16处（55.2%）。位于大脑中动脉21处（72.4%），其中M1段远端2处（6.8%），M2段上干14处（48.3%），M2段下干5处（17.2%）；大脑前动脉8处（27.6%），其中A2段5处（17.2%），A3段3处（10.3%）；Mori A型7处（24.1%），B型12处（41.4%），C型4处（13.8%），完全闭塞6处（20.7%）。狭窄程度为（88±12）%（范围：70%~100%）。
本研究通过我院伦理委员会批准（批号：2022BJYYEC-363-02），患者及家属均签署相关治疗的知情同意书。
二、治疗方法
（一）围手术期处理
术前给予双联抗血小板药物（阿司匹林肠溶片100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d）治疗3~5 d后，完善血小板聚集试验及氯吡格雷基因检测，若存在氯吡格雷抵抗，则将氯吡格雷调整为替格瑞洛片（45 mg，2次/d）。术后6 h复查头颅CT排除脑出血；术后继续予双联抗血小板药物治疗6个月，之后根据复查结果调整为长期口服单一抗血小板药物治疗。对于合并糖尿病、高脂血症和高血压病等原发基础疾病患者，给予控制血糖、降血脂和血压等治疗。
（二）手术适应证与禁忌证
适应证：（1）诊断为非急性期症状性aDMAD；（2）CT灌注成像检查结果示责任血管区域灌注时间延长。
禁忌证：（1）非动脉粥样硬化性狭窄或闭塞，如动脉夹层、动脉炎、烟雾病等；（2）对造影剂过敏，全身情况不能耐受手术；（3）6个月内有颅内出血病史或责任血管区大面积脑梗死，预期再灌注出血风险高。
（三）手术操作（视频1）
患者行全身麻醉，常规全身肝素化，肝素首剂量（mg）按体重（kg）的2/3计算，每小时递减一半剂量，至10 mg后维持。经股动脉置入6 F或8 F（1F≈0.33 mm）动脉鞘，或经右桡动脉置入6 F动脉鞘，根据不同情况采用普通6 F导引导管或长鞘+中间导管，尽可能将其插至接近病变血管。路径图下将微导丝通过狭窄或闭塞节段（必要时使用微导管协助）。对病变血管的治疗，本中心根据相关指南及已发表文献建立以下处理流程［1，6］：对目标病变先行普通球囊充分预扩张至亚满意程度，必要时由小球囊开始扩张。操作上注意缓慢充盈和缓慢泄压，每30~60秒提高或降低1个标准大气压（101.325 kPa），扩张后等待观察10~20 min，复查DSA影像若未出现限流性夹层或弹性回缩，则根据具体情况结束手术或采用药物涂层球囊进行扩张。扩张后复查造影，若未出现限流性夹层，则结束手术；若出现限流性夹层则进行支架置入。若普通球囊预扩张后出现限流性夹层或弹性回缩，但直接进行支架置入。根据目标血管直径与病变长短选择合适的支架（法国巴尔特公司，型号：Leo baby；美国波士顿科学公司，型号：Neuroform Atlas等）。术后肝素不中和，患者麻醉清醒即行神经系统体检，送回病房进行密切监护。
三、随访方法与观察指标
患者术后1、3、6个月于门诊随访，术后6个月行头部磁共振血管造影、CT血管造影、CT灌注成像等检查，必要时进行DSA检查。之后根据患者情况，定期门诊复查。收集围手术期、随访过程中患者有无再发责任血管区域的缺血性事件（包括TIA或脑梗死）、脑出血或死亡事件发生；记录目标血管再狭窄的发生情况，目标动脉狭窄率>50%定义为再狭窄，症状性再狭窄定义为目标血管出现再狭窄，同时相关区域出现缺血性事件［1］。末次随访时间为2024年8月15日。
四、统计学方法
采用 SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用 Shapio-Wilk检验判断定量资料是否符合正态分布，符合正态分布的定量资料以x¯±s
表示；非正态分布的定量资料以M（IQR）表示。分类变量以例数（百分数）表示。
结果
患者均完成血管内治疗，从症状出现到手术间隔60（66）d（范围：9~210 d）。29处病变治疗成功28处（96.6%），1例M2段上干闭塞患者，术中微导丝可疑进入动脉夹层内，后续微导管通过困难，因此未再尝试后续治疗。28处接受介入治疗病变中，单纯普通球囊扩张13处（46.4%），单纯药物涂层球囊扩张7处（25%）。普通球囊扩张后出现夹层6处，出现弹性回缩4处；药物涂层球囊扩张后出现夹层1处；共支架置入9处（32.1%）。术后残余狭窄程度为20%（39%）（范围：0~50%）；狭窄近端血管最大径（1.8±0.4）mm（范围：1.1~2.9 mm），狭窄远端动脉平均最大径（1.8±0.5）mm（范围：1.0~2.9 mm），狭窄段长度（7.4±4.4）mm（范围：2.2~16.8 mm）。典型病例的影像学资料见图1、2。
图1 非急性期症状性前循环远端中型动脉粥样硬化性疾病患者（女性，70岁，例3）接受支架置入术治疗前后的影像学检查图像：1A示术前CT血管造影图像，可见右侧大脑中动脉M2段下干狭窄（箭头所示）；1B示术前CT灌注图像，可见右侧大脑中动脉供血区灌注时间延长；1C示术中数字减影血管造影（DSA）图像，证实右大脑中动脉M2段下干重度狭窄（箭头所示）；1D示术中球囊预扩张；1E示支架置入后，球囊扩张至满意程度；1F示术后复查DSA图像，可见血流通畅；1G示术后CT灌注图像，可见大脑中动脉供血区灌注较前明显改善；1H示术后24个月复查DSA图像，支架内血流通畅，未见再狭窄
图2 非急性期症状性前循环远端中型动脉粥样硬化性疾病患者（女性，57岁，例24）接受支架置入术治疗前后影像学图像：2A示术前CT血管造影图像，可见左侧大脑前动脉A2段狭窄（箭头所示）；2B术前CT灌注图像，可见左侧大脑前动脉供血区灌注时间延长；2C示术中数字减影血管造影（DSA）图像，左大脑前动脉A2段重度狭窄；2D示术中球囊预扩张后出现夹层，植入支架；2E示植入支架后血流通畅；2F示术后CT灌注图像，可见左侧大脑前动脉供血区灌注较前明显改善；2G示术后16个月复查DSA，支架内血流通畅，未见再狭窄
二、随访结果
23例患者（23处病变）完成随访，中位随访时间12（15）个月（范围：3~34个月）。28例患者围手术期均无新发脑梗死、脑出血等并发症。23处病变中，获得CT血管造影随访4处，DSA随访16处，磁共振血管造影随访3处。影像学检查结果提示再狭窄10处（43.5%），其中症状性再狭窄3处（13.0%），再治疗4处（17.4%），随访过程中无新发脑出血及死亡。
普通球囊组发生再狭窄6例（6/10），药物涂层球囊组为1例（1/6），支架组3例（3/7）；普通球囊组发生症状性再狭窄1例（1/10），支架组2例（2/7），药物涂层球囊组无再狭窄病例。
讨论
一、非急性期症状性aDMAD行血管内治疗的可行性
本研究通过分析本中心接受血管内治疗的非急性期症状性aDMAD患者的临床资料，发现对于该类病变，血管内治疗成功率高，围手术期具有较高安全性及有效性，但随访时再狭窄率较高，相对于普通球囊扩张或支架置入，药物涂层球囊可能会降低介入治疗后再狭窄的发生。
非急性期DMAD目前仍推荐药物治疗。但症状性重度颅内动脉粥样硬化病变患者给予规范化药物治疗后，仍有较高的脑卒中复发风险，文献报道其复发率高达12.2%。对于狭窄程度超过70%，经规范化药物治疗仍有责任血管区相关的TIA或脑卒中发生，建议行CT灌注成像检查责任血管区，对于灌注时间延长的非急性期颅内远端中型动脉狭窄或闭塞的患者，在慎重考虑手术风险和临床获益后，行血管内治疗，可能为一种有效的治疗方式［1］。
目前非急性期远端中型动脉狭窄或闭塞血管内治疗的相关报道较少，且均为小样本研究［7, 8, 9, 10, 11］。Meyer等［12］报告了76例应用自膨式支架治疗的症状性颅内动脉狭窄的患者资料，其中2例患者狭窄位于M2段，围手术期脑卒中发生率6.5%，无症状颅内出血率5.2%，随访时支架内再狭窄率为25%（15/60）。Hassan等［13］报告了18例应用新一代药物洗脱球囊扩张式支架治疗的症状性颅内动脉狭窄患者资料，其中4例狭窄位于M2段，成功率100%，无围手术期并发症，1例（7.7%，1/13）患者随访时出现TIA，随访时无缺血性或出血性脑卒中发生，9例患者接受了影像学随访，均无支架内再狭窄发生。Mohammaden等［14］的研究中，232例症状性颅内动脉狭窄患者接受球囊扩张式支架置入，其中狭窄位于M2段4例，大脑后动脉2例，术后3 d内缺血性脑卒中发生9例（3.9%），出血性脑卒中4例（1.7%），死亡2例（0.9%），在平均6个月随访中，12例（6.3%）发生TIA，7例（3.7%）出现脑卒中。本研究共纳入28例aDMAD患者，共29处病变，血管内治疗成功率为96.6%，围手术期无新发脑梗死、脑出血或死亡发生，安全性较高。
二、非急性期症状性aDMAD血管内介入方式选择
本组非急性期症状性aDMAD患者的血管内治疗方法多样，包括普通球囊扩张、药物涂层球囊扩张、自膨式支架置入等，与颅内大动脉病变的治疗方式类似［1］。但由于病变位置更远，血管直径更小，血管壁更薄，因此在治疗方式选择上与颅内大动脉病变理论上存在差异，比如相对于支架置入更倾向于单纯普通球囊扩张，相对于球囊扩张式支架更倾向于自膨式支架等。近年来，有研究报道了药物涂层球囊或药物洗脱支架应用于颅内大动脉狭窄的治疗，本中心也将其应用于症状性颅内动脉狭窄的血管内治疗［6，15, 16］。本研究中单纯普通球囊+药物涂层球囊扩张成形术占比为67.9%，支架置入术均采用自膨式支架，占32.1%。对于aDMAD最优的介入治疗方式未来仍需更多的探索。
三、非急性期症状性aDMAD血管内介入后再狭窄
本组患者血管内治疗后随访时再狭窄率为43.5%，症状性再狭窄率为17.4%，根据治疗方式不同将病变分为三组，再狭窄发生率普通球囊组为6/10，药物涂层球囊组为1/6，支架组为3/7；症状性再狭窄发生率普通球囊组为1/10，药物涂层球囊组为0/6，支架组为2/7。介入治疗术后再狭窄是脑卒中复发及预后不良的危险因素，据报道，对于颅内大动脉病变，无论是接受支架置入还是单纯球囊扩张治疗，治疗后6~12个月再狭窄发生率为8.2%~35%［1］。本组患者再狭窄发生率高于该数值，考虑其中原因，可能与本组病例为颅内远端中型动脉瘤患者，血管直径更小，病变位置更远，路径更迂曲有关。从分组结果来看，接受药物涂层球囊治疗的病变随访时再狭窄及症状性再狭窄发生率均较低，由此推测，药物涂层球囊可能会降低aDMAD介入治疗后再狭窄的发生。研究发现，术后再狭窄的发生与血管内皮增生有关，药物涂层球囊上包含的紫杉醇通过抑制细胞有丝分裂、平滑肌细胞迁移等抑制内皮细胞增生，从而降低再狭窄的发生［17］。
本研究为回顾性研究，随访时间有限，影像学随访方式不统一，对不同方式血管内治疗后再狭窄的评估可能存在选择性偏倚。未来可通过前瞻性研究设计，统一评估方法，从而更好地评价不同治疗方式的优劣。从我们有限的经验来看，非急性期aDMAD接受血管内治疗具有较高的安全性及有效性，但术后的再狭窄率较高，药物涂层球囊可能会减少术后再狭窄的发生，未来需要设计并开展多中心、前瞻性随机对照研究进一步探讨普通球囊、药物涂层球囊及支架置入对非急性期aDMAD的治疗效果。
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题图 via 伊萨克·伊里奇·列维坦 《Before the storm》
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