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【引用本文】姚宏伟, 魏鹏宇, 高加勒, 等. 国际多中心COLOR Ⅳ研究的质量控制[J]. 中华外科杂志, 2025, 63(1): 68-71. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20240812-00372.
姚宏伟 魏鹏宇 高加勒 吴偲 舒文龙 孟聪 赵翰铮 宋建宁 吴国聪 张忠涛
｛首都医科大学附属北京友谊医院普通外科 国家消化系统疾病临床医学研究中心 消化健康全国重点实验室 首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心｝
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。2022年我国结直肠癌新发病例和死亡病例分别约为59.2万例、30.9万例，其发病率和病死率分别居癌症谱的第2位、第5位 ［ 1 , 2 ］ 。目前，外科手术仍是治疗结直肠癌的主要手段。基于循证医学证据与临床实践经验，结直肠癌手术仍在持续改进。在广大结直肠外科医师不断探索的道路上，高质量的临床研究起到了关键的推动作用。
COLOR系列研究由荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Center，AUMC）发起，是腹腔镜结直肠癌手术相关的国际多中心系列研究。前两个研究（COLOR研究与COLOR Ⅱ研究）分别是比较腹腔镜手术与开放手术治疗结肠癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究与比较腹腔镜手术与开放手术治疗直肠癌的RCT研究，其结果证实了腹腔镜结直肠癌手术的安全性及有效性。基于这两个研究的高级别循证医学证据，分别于2005年、2009年、2013年发表在国际知名期刊 Lancet Oncology ［ 3 , 4 , 5 ］ ，以及于2015年发表在 The New England Journal of Medicine ［ 6 ］ ，并被NCCN、欧洲肿瘤内科学会等国际知名肿瘤学学会引用，成为改写诊疗指南的重要依据。COLOR Ⅲ研究是COLOR系列研究的第3个国际多中心RCT研究，旨在对比经肛全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，taTME）与腹腔镜手术治疗中低位直肠癌的效果，由AUMC于2016年发起 ［ 7 ］ 。来自不同国家的27个高水平研究中心加入了该研究，包括9个我国研究中心。截至2024年1月，全球的病例入组工作已经结束，我国研究中心贡献了超过一半的病例。目前该研究已进入随访阶段，期待其结果能为taTME治疗中低位直肠癌的效果提供高级别循证医学证据。
COLOR Ⅳ研究是COLOR系列研究的第4个国际多中心RCT，旨在对比腹腔镜右半结肠癌根治术中，腹腔内吻合与腹腔外吻合的疗效。在腹腔镜右半结肠癌根治术中，腹腔内回-结肠吻合相较于传统的腹腔外吻合，具有加快患者术后恢复、减轻术后疼痛、缩短术后住院时间等优势 ［ 8 , 9 , 10 , 11 ］ 。但该技术对手术医师要求较高、学习曲线长，且理论上更易导致腹腔内感染，以上因素限制了此技术的发展。目前已有的对比这两种吻合技术的研究多为回顾性研究或样本量较小的RCT研究，且结论不一。例如，一项纳入25个研究、共计4 450例患者的Meta分析结果显示，腹腔外吻合组的术后吻合口漏发生率为2.9%，而腹腔内吻合组为1.3%，两组差异有统计学意义（ OR=1.95，95% CI：1.4~2.7， P=0.003） ［ 8 ］ 。然而，在两项RCT研究中，两组吻合口漏发生率的差异无统计学意义 ［ 12 , 13 ］ 。此外，既往研究还存在诸多局限性，如吻合口漏的定义、诊断标准和严重程度分级标准不一致，无法排除学习曲线对结果的影响，且局限于单中心或几个中心，难以全面反映临床实践中的普遍情况。目前仍缺乏严格设计的国际多中心RCT研究，以证实腹腔镜右半结肠癌根治术中腹腔内吻合的安全性和有效性。基于此，首都医科大学附属北京友谊医院联合AUMC发起了COLOR Ⅳ研究。目前，我国已有12个研究中心参与，并将继续面向全球招募高质量的研究中心。该研究于2024年正式启动。在过去几年中，COLOR Ⅳ研究团队已完成一系列质量控制工作，包括手术开展现况调查、主要研究终点的定义、手术流程标准化及手术能力评价工具的设计，及手术技能自动化评估等。本文将对上述工作进行介绍。
一、我国右半结肠癌根治术开展现况调查
二、右半结肠切除术后吻合口漏的定义
吻合口漏是结直肠癌术后的主要并发症之一，严重影响患者预后 ［ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ］ 。术后30 d内吻合口漏发生率是COLOR Ⅳ研究的主要研究终点指标。然而右半结肠切除术后吻合口漏的定义、诊断标准和严重程度分级标准尚未统一，影响了研究的同质性。为尽量减少差异， 2022年2月，5名我国的结直肠外科专家和2名荷兰的结直肠外科专家进行了线上会议，围绕右半结肠切除术后吻合口漏的定义、诊断标准和严重程度分级标准进行讨论，最终制定了30项相关陈述，对于某项陈述，同意率>80%为达成共识。本研究历时12个月，研究发起团队邀请了来自我国（含中国台湾、中国香港）31个省级行政区的201名三甲医院胃肠外科或结直肠外科医师，基于分析研究，结合专家核心组讨论，在国际上首次规范了右半结肠切除术后吻合口漏的定义、诊断标准和严重程度分级标准，研究结果也已发表在 British Journal of Surgery ［ 20 ］ 。
右半结肠切除术后吻合口漏的定义为：吻合口肠壁完整性破坏或缺失，使腔内与腔外连通。诊断标准方面，研究团队将吻合口漏划分为“临床可疑的吻合口漏”和“确诊的吻合口漏”。发生临床可疑的吻合口漏的提示性事件包括：体温>37.5 ℃、除切口疼痛外的腹痛、脓毒血症、腹膜炎征象；相关实验室检查指标包括：术后3 d白细胞计数>12×10 9/L、降钙素原>0.5 μg/L或C反应蛋白>50 mg/L。若发生以下事件，则可确诊吻合口漏：粪样引流液、CT检查结果提示造影剂渗漏至腹腔、CT检查结果提示吻合口周围存在气泡，或在二次手术中发现吻合口裂开。对于临床可疑的吻合口漏，应完善腹盆腔CT检查以确认是否发生吻合口漏。在严重程度分级标准方面，投票结果显示，国际直肠癌研究小组吻合口漏分级 ［ 21 ］ 和Clavien-Dindo并发症分级系统 ［ 22 ］ 均为可取方案，推荐同时记录这两种分级。这项基础性工作将确保参与COLOR Ⅳ研究的各研究中心都能严格地进行质量控制。统一的吻合口漏定义、诊断标准和严重程度分级标准已被应用到COLOR Ⅳ研究的病例报告表中。
三、手术标准化流程及能力评估工具的制定
四、利用人工智能实现手术技术评价的自动化
手术技术与手术结果间存在显著的关联 ［ 24 , 25 ］ ，手术技术评价是外科教育和培训中的重要环节，科学的手术技术评价既能帮助规范临床实践，减少手术并发症，也能保证外科学临床研究中方案实施的同质性，提升研究质量。传统的手术技术评价由人工完成，过度依赖个人的主观观察和判断。此外，该工作十分耗费评审专家的时间和精力，使得大量外科医师无法获得技术评价。因此，开发手术技术评价的自动化工具具有重要的意义。卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）是一种深度学习模型，具有从训练数据中学习高级概念的能力，并且可以模拟人类的视觉系统。CNN在许多计算机视觉任务中表现出了优异的性能，并逐渐应用于外科学领域，包括腹腔镜手术中器械、器官和操作步骤的识别等。Kitaguchi等 ［ 26 ］ 基于三维CNN技术构建了腹腔镜结直肠手术技能的自动评价模型。研究团队在由日本内镜外科学会提供的650段腹腔镜结直肠手术视频中随机抽取了74段进行分析，每段视频都基于内镜手术技能鉴定系统进行了人工评分。结果显示，使用三维CNN模型根据得分将视频片段自动分为3组：<均值-2倍标准差组、介于均值±标准差组和>均值+2倍标准差组，分组的平均准确率达到了75.0%。笔者团队目前正联合国内实力雄厚的计算机科学团队和多家结直肠外科研究中心，共同探索使用CNN评估腹腔镜右半结肠癌根治术手术技术的可行性。目前该研究尚处于预探索阶段，期待其结果能为COLOR Ⅳ研究的手术质量控制带来帮助。
五、结语
腹腔镜右半结肠癌根治术发展20多年来，在国内外同道的不断探索和实践下，手术技术已逐渐趋于成熟，肿瘤根治理念也在不断完善。为进一步推动该手术技术的发展，保证COLOR Ⅳ研究的高质量开展，COLOR Ⅳ研究团队进行了上述一系列质量控制工作。对于多中心临床研究，应形成严谨的质量控制体系，保证研究方案在各中心之间实施的同质性，从而得到科学可靠的研究结果及结论。期待COLOR Ⅳ研究能为腹腔镜右半结肠癌根治术中腹腔内吻合的安全性及有效性提供高级别证据。
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题图 via 伊萨克·伊里奇·列维坦《Train Travel》
感谢你在学海无涯的征途上选择了我
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