中医学早在数千年前便认识到正常的生命活动存在昼夜节律变化，在此基础上衍生出一系列中医时间医学理论，其中包括子午流注法、二十四节气、运气学说、灵龟八法、六经欲解时等理论[3-4]。《素问·八正神明论》所载的“顺应天时，法于阴阳，和于术数”体现了天人合一、顺时而生的思想，亦阐明人体气血运行节律与自然节律密切相关[5]。肾藏精，为先天之本，肾系病证病程长，易反复迁延不愈耗伤气血，进而出现阳虚、阴虚、精亏、气虚等证，日久而寒、水停、湿、痰、瘀、砂石等病理产物淤积，故虚实夹杂之证常见[6]。临床资料显示，白天过度嗜睡、夜间血压升高、水肿情况等节律紊乱在慢性肾脏病患者中较为常见[7-9]。《灵枢·邪客》曰：“行于阳则阳气盛，阳气盛则阳跷陷，不得入于阴，阴虚，故目不瞑”，因营卫不和所致睡眠障碍、血压节律紊乱，而卫气入营阴“从足少阴之分间，行五脏六腑”，此亦说明肾在调节昼夜节律具有重要作用。肾系受邪影响水火相济、营卫调和、津液输布，致使节律紊乱。运用时间医学理论，从五运六气理论分析年节律、子午流注理论探讨日节律、六经欲解时理论解释时刻节律，下文将分别论述它们在肾系病中的运用及指导用药规律。
五运六气理论是从天象推测疾病论治的医学理论体系，以“天人相应”为指导思想，应用“推步”法推演天干代表的五运年份及地支代表的六气节候气象特征以预测对人体生理、病理的影响[10]。五运即包括主运和客运。主运指一年中气候固定不移的常规变化，客运为中运之推步而计算者也，乃对主运补充。六气是通过气候特征总结的气机的活动规律，根据气机的不同特点复用三阴三阳区分，以六气之化为本，三阴三阳之变为标。五运六气理论以阴阳为纲，遵五行为纪，重天地之理，通万物之变。五运六气理论初步揭示了疾病发生与气候存在密切关联，其深受数术、方位思想的影响[11]。《素问·五运行大论》谓：“非其位则邪，当其位则正”，即指时至而气至，为天地浩然正气，气和而交泰，若化非其时，则为世间浑浊邪气，化邪而致病。
《素问·藏气法时论》云：“肾主冬，足少阴、太阳主治……致津液，通气也”。这句话最先提出肾脏与冬相对应，主冬之气，故主水而司藏。肾为水脏，故治疗的时候宜润不宜燥，故临床上补肾填精多为滋润之品，如生地黄、玄参之品，坎水足则上可充阴精，下能潜龙火，外达以充腠理，内填以安营卫，亦合冬主收藏之性。“病在肾，愈在春，春不愈，甚于长夏，长夏不死，持于秋，起于冬……愈在甲乙，甲乙不愈，甚于戊己，戊己不死，持于庚辛，起于壬癸”。这句话直接体现了肾脏病患者的四时之变，从五行理论分析，肾系病于春季升发木旺之时，一方面木气充以克土，致土虚而难制水脏；另一方面，水生木，子气充而母得养，故亦能实水脏，因此春季肾系病患者病情缓解，用药适合平缓，可酌情以淡渗利湿之缓替攻下逐水之峻。《素问·气交变大论》云：“岁土太过，雨湿流行，肾水受邪”。当戊己长夏土气旺时，土克水更甚，因外界湿邪重浊阻滞，土脏之气更旺而乘水，久则水饮内停，伤及肾府。长夏之际肾系病患者病情加重，祛湿利水时亦要重视对脾胃的治疗，可遵仲景之法予干姜、细辛温其脾阳以化水饮，制土气[12]。以通中州而溉四旁，复坤土载物之德。当庚辛秋金之气旺，金生水，母养其子，故病情又能有所缓解。冬日适逢冬水本气，若遵冬季收藏之性，不妄作劳，则病情定能好转，预后佳。
子午流注理论是中医时间医学的重要组成部分。将一天分为十二个时辰，各时辰与十二地支相对应，流注指代气血津液不停流动的一种状态。子午流注理论将时间维度与空间状态相结合，研究人体的气血随着十二时辰的变化而流行灌注于全身的不同状态。基于此，人们在不断的实践中发现各经气血盛衰开阖皆有特定之时，最早广泛应用于针刺与灸法。但是随着中医时间医学不断发展，对气机认识的加深、时间和空间概念的不断更新，子午流注法开始探索人体在不同时间状态下生理、病理变化规律，并在治疗中把气血流注时间作为参考，在辨证的基础上，将施治时间纳入处方，适时予恰当的治疗，不仅包括适时针灸，还包含适时服药等辨证施治。《素问·六节藏象论》提出“所谓求其至者，气至之时也。谨候其时，气可与期，失时反候”，《金匮要略》中根据不同的治疗原则实行特殊服药时间，如“平旦服”“顿服”等，体现了适时施治的重要性[13]。
子午流注理论基于天人合一理论将时空与空间运动状态和谐统一，在现代医学治疗中得到新的应用和发展[14]。根据子午流注理论，肾经气血充盈时为酉时（17:00—19:00），此时气机由足太阳膀胱经转至足少阴肾经，肾经气血逐渐充盈。酉时循经取穴针刺或依时给药将可能发挥更大的疗效，有效提高临床疗效。根据气血流注规律，至卯时左右（5:00—7:00），适逢肾气最弱的时候，正虚而不胜邪，故最易出现肾府虚衰诸症。因此对于肾虚证患者，多在晨间症状相对明显，故此时服用补肾药物疗效改善显著。叶天士提出：“早温肾阳，晚补脾气；晨滋肾阴，午健脾阳；晨补肾气，晚滋胃阴；早服摄纳下焦，暮进纯甘清燥”，即在晨间重视对肾阴、肾阳、肾气的补益，该治疗原则顺应气血流注规律。目前相关研究发现此规律，如严凯等[15]选酉时为IgA肾病患者行温灸治疗后可有效提升肾皮质血流灌注，改善肾功能。现代医学治疗也遵循晨起服药的规律，现代药效学和药代动力学证实健康志愿者内源性皮质醇浓度呈昼夜节律，于6:00至9:00浓度较高[16]，血清皮质醇水平于8:00达到峰值[17]，故临床上指导肾脏病患者服用糖皮质激素多嘱其早晨服用，不仅疗效佳还可减少不良反应。
医圣张仲景对于时间医学的独特见解为必传之作。对于六经的划分探讨由来已久，经方大家胡希恕认识六经是根据病位所划分，依据正邪相争所致症状行辨证论治[4]，即三阳属实证而三阴属虚证，太阳、少阴病位在表，少阳、厥阴病位在半表半里，阳明、太阴病位则在里。根据六经欲解时理论，三阳病欲解时大多在白天，三者相顺接而不重叠。三阴病欲解时，太阴病从亥至丑，少阴病从子至寅，厥阴病从丑至卯。亥时至卯时共计5个时辰，夜间阴盛阳微，且三者互为交错。阳以应昼，阴以应夜，六经在一天中各有旺盛的时刻，故三阳病的欲解时多在白昼，而三阴病的欲解时多在黑夜。龙砂学派代表人顾植山教授通过对“三阴三阳”的理解以及对气化“开阖枢”理论的掌握，认为六经“欲解时”实为六经“相关时”“向愈时”，合理运用顺势而为可达四两拨千斤之奇效，“相关时”不是“必解时”，虽是“欲解”但可处于“解”与“不解”之间，还可能因“相关”而在该时间点出现一些症状的发生或加重。这也是对欲解时这个概念进一步加深了理解[18]。
通过辨证论证，分析肾系病的性质及病位，则能推测出与其关系最为密切的时间，有利于对疾病治疗的选择和预后的分析。例如，水饮病位在表，且病性属阴偏于虚证，则可归为少阴病，“少阴病欲解时，从子至寅上”（23:00—5:00），“少阴之为病，脉微细，但欲寐也”，阴阳平衡失调，阳虚而阴盛，阳气尚未出表，阴邪聚而不散，因此对于少阴水饮，子时至寅时的处理最为关键，正值阳长阴消，阳尽而阴退。若水邪甚者，患者会有水气凌心，难以平卧，呼吸不畅等症状。在治疗上宜用解表散寒，温化寒饮，使气血得通，水饮得除，可用真武类方主之；少阴热化乃素体阴虚，阳气入阴致“欲剧”，可佐黄连阿胶汤交通心肾，水火既济[19]。当水饮病位在里，而病性属阴偏于虚证，则可归为太阴病，“太阴病欲解时，从亥至丑上”（21:00—3:00），太阴病的水饮病位偏里，与之相关的时间会相对提前，太阴里饮的患者会偏有大便溏泻、胃中不适、口舌黏腻等里虚饮重的特点，且因该时间段中阴气先渐盛后转衰，阳气先消减后渐生，二者之间的关系在发生变化，故易出现各种症状，在治疗上宜温里化湿，可予五苓散化太阴里湿。结合“脉微细，但欲寐”等症状，可选用四逆汤、麻黄细辛附子汤、附子汤等温阳化饮[20]，临床中此类方剂多用于肾病综合征，慢性肾脏病等病的治疗[12]。故根据症状选取治法时，根据“六经相关时”理论所指导的变化规律选取方药，更好发挥药效使之病愈。
随着中医时间医学的发展，其应用受到越来越多医家的重视，然而中医时间医学在肾系病的诊治方面阐述与研究甚少。本文从古籍理论研究入手，基于天人合一的理论基础，在时间维度对肾系病的辨证论治进行完善与补充，有助于进一步认识肾系病的预后转归，符合中医学“因时制宜”的学术思想。结合临床分析肾系病在长夏季节土旺乘水，久则水饮内停，伤及肾府，故预后较差，患者在一日中夜间症状易加重，需关注子时至寅时。临床用药宜顺应季节与气血流注规律，春季病缓宜淡渗利湿，长夏湿浊甚辅以祛湿化饮，用药以晨起为宜，有助于补益肾气，调和阴阳。然本文主要立足于五运六气、子午流注、六经欲解时三个经典理论体系，对其他理论研究未深入，且肾系病相关的临床试验及用药的研究较少，仍需进一步探索与结合，以更好将中医时间医学框架构建完全，使其古为今用，发挥更大的价值。需要注意的是，中医时间医学还应结合辨证论治方能更好应用于临床。
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文字：管芷莹,王曾, 陈洪宇.(2024).从中医时间医学论述肾系病的用药规律.中华中医药杂志(11),6181-6183；封面图片：小薇；版权归相关权利人。
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