本期导读
广西医科大学附属肿瘤医院/广西癌症中心梁嵘、林燕、叶甲舟团队首次揭示，在缺氧环境压力下，肝细胞癌（HCC）通过GP73促血管生成级联信号网络，与肿瘤血管内皮细胞互作诱导肝癌血管生成，进而促进HCC适应缺氧快速进展。研究成果以“Integrating Single-cell and Spatial Transcriptomics to uncover and elucidate a GP73-mediated Pro-angiogenic Regulatory Networks in Hepatocellular Carcinoma”为题发表在Research上。
Citation:
Jiazhou Ye, Xing Gao, Xi Huang, Shilin Huang, Dandan Zeng, Wenfeng Luo, Rongyun Mai, Shan Wang, Yongqiang Li, Yan Lin, Rong Liang, et al. Integrating Single-cell and Spatial Transcriptomics to uncover and elucidate a GP73-mediated Pro-angiogenic Regulatory Networks in Hepatocellular Carcinoma. Research 2024; Article 0387. DOI: 10.34133/research.0387
HCC具有高度血管化的生物学特征，其高效地为癌细胞输送氧气和营养，交换代谢产物及能量信息，是HCC快速扩张至关重要的先决条件。这一重要的生物学特征使HCC对抗血管生成药物显示出独特的应答率。然而长期临床实践表明，即使联合其他治疗，靶向VEGF、PDGF等信号通路的抗血管生成药带来的客观缓解率均未突破30%，临床治疗局限性凸显已久。
GP73已成为公认的HCC新兴标志物，可穿梭于细胞内外，驱动纷繁复杂的分子网络触发多种恶性表型，强调了其促进HCC发生和进展的信号传导中的核心枢纽作用，极具成为肝癌关键干预靶点的开发前景。然而，GP73对HCC血管生成的作用及机制尚未见报道。
在本研究中，通过临床HCC样本单细胞-空间转录组测序，首次构建了HCC血管生态图谱，重点描绘了一个适应缺氧的GP73介导血管生成调控网络，并验证其功能及机制（图1）。
图1 HCC血管生态图谱
HCC单细胞-空间转录组血管生态图谱发现：GP73在HCC和血管内皮细胞中普遍过表达，GP73高表达的HCC细胞亚群中血管生成被激活，GP73高表达的HCC细胞亚群与血管生成活跃的内皮细胞亚群之间存在高频直接互作通讯。空间图谱揭示主要的内皮细胞的亚群通过VEGFA-VEGFR1/R2、TGFB1-（TGFBR1+ TGFBR2）、SPP1-（ITGAV+ITGB1）等血管生成配受体对与其他空间邻近亚群的互作，这些配受体正是单细胞水平鉴定的与GP73高表达密切相关的血管生成调控因子。进一步在GEO公共数据库的HCC单细胞样本数据验证了上述单细胞-空间转录组学分析的结果。通过细胞实验证实肝癌细胞中GP73促血管内皮细胞的增殖、迁移和小管形成,裸鼠动物实验证实GP73诱导肝癌血管生成，促进肿瘤发展。体内外实验均表明GP73诱导肝癌血管生成。
根据HCC单细胞-空间转录组血管生态图谱提示：GP73高表达的HCC细胞亚群及空间区块中JAK/STAT3信号通路显著激活，实验验证发现GP73通过激活下游JAK2/STAT3信号通路促进肝癌血管生成，机制研究表明GP73直接结合STAT3促进STAT3-Ser727位点磷酸化激活JAK2/STAT3信号通路。
同时，HCC单细胞-空间转录组血管生态图谱进一步发现：GP73高表达的HCC细胞亚群及空间区块中内质网应激（ERS）信号同步激活。体外实验证实GP73通过促进GRP78表达激活ERS信号，进而间接刺激STAT3-Ser727磷酸化，MCP-1和CXCL5是受JAK2/STAT3和ERS信号共同靶向的血管生成因子。
本研究进一步探讨激活GP73的上游因子。HCC单细胞-空间转录组血管生态图谱进一步提示c-Myc、乳酸、组蛋白修饰、JAK/STAT和ERS信号通路共同参与了GP73介导的促血管生成网络。相关实验证实组蛋白乳酸化促进GP73表达，P300是其潜在“writer”酶；c-Myc靶向激活GP73，同时不依赖于GP73直接刺激STAT3转录，与此同时，GP73与STAT3之间相互形成正反馈协调环路。总而言之，围绕GP73为信号传导核心的组蛋白乳酸化/c-Myc/GP73/JAK2/STAT3级联通路构成了错综复杂的网络促进肝癌血管生成。
本研究首次通过临床队列、单细胞-空间转录组测序首次发现了GP73作为新兴HCC血管生成的驱动基因，并在体内外实验验证了空单组学分析的结果：组蛋白乳酸化/c-Myc/GP73/STAT3调控网络共同参与调控肝癌血管生成。研究发现GP73促进肝癌血管生成机制并非单向调控，HCC利用这一复杂的正反馈环路强化了诱导血管生成的作用，以更好的响应肿瘤微环境血管生成的需求。这一研究为肝癌血管生成分子机制提供了实验和理论基础，也将为肝癌患者个体化的靶向治疗提供新的思路和策略。此外，基于GP73联合临床病理特征构建的数字化模型对指导HCC抗血管生成治疗的预后预判具有潜在学术价值和临床意义。
梁嵘，广西医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、医学博士、博士研究生导师、博士后合作导师。广西医疗卫生重点学科肿瘤内科后备学科带头人。2020年、2021年第十七届、第十八届中国青年女科学家奖候选人提名。“广西医科大学高水平创新团队及杏湖学者计划”领头人。主持国家自然科学基金、中国博士后基金、广西科技厅重点研发项目等国家级/省厅级课题8项。参编专著1部。作为第一完成人荣获广西科学技术进步奖和广西卫生适宜技术进步奖。以第一作者和通讯作者在国内外学术刊物公开发表学术论文50余篇。
林燕，广西医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、医学博士、硕士研究生导师。广西医疗卫生重点培育学科消化内科后备学科带头人。主持国家自然科学基金、广西自然科学基金面上项目等国家级/省厅级课题3项。作为主要完成人荣获广西科学技术进步奖和广西卫生适宜技术进步奖。以第一作者和通讯作者在国内外学术刊物公开发表学术论文30余篇。
叶甲舟，广西医科大学附属肿瘤医院外科学副教授、医学博士、博士研究生导师、博士后合作导师。广西临床重点学科普外科学术带头人。广西医科大学杰出青年人才培养计划培养对象。主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金、广西自然科学基金重点项目等国家级/省厅级课题5项。作为主要完成人荣获广西科学技术进步奖和广西卫生适宜技术进步奖等4项。以第一作者和通讯作者在国内外学术刊物公开发表学术论文30余篇。
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