导读
近期，第三军医大学庄园课题组利用H. pylori感染相关胃炎患者临床标本以及H. pylori感染致慢性胃炎动物模型，揭示了ANGPTL4促进H. pylori胃粘膜定植和慢性胃炎进展的作用及其机制。该研究以Helicobacter pylori-induced angiopoietin-like 4 promotes gastric bacterial colonization and gastritis为题在线发表在Research上。
Citation：
Xie R, You N, Chen WY,Zhu P, Wang P, Lv YP, Yue GY, Xu XL,Wu JB, Xu JY, et al. Helicobacterpylori-Induced Angiopoietin-Like4 Promotes Gastric BacterialColonization and Gastritis. Research 2024;7:Article 0409. https://doi.org/10.34133/research.0409
研究 背景
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染可以引起慢性胃炎、胃溃疡等上消化道疾病，并与胃癌的发生密切相关。在上述H. pylori感染相关胃病的病程进展中，都伴随着不同程度的胃黏膜免疫炎症损伤，而后者也是H. pylori感染诱导胃溃疡发生发展甚至胃黏膜癌变的关键。血管生成素样4 (angiopoietin-like 4，ANGPTL4)是一种促血管生成蛋白，其不直接介导炎症反应但可以与特定细胞表面受体的直接结合进而调节细胞功能并参与调控炎症反应。全长ANGPTL4（flANGPTL4）可以在其接头区域进行蛋白水解处理，以释放N端区域（nANGPTL4）和C端部分（cANGPTL4）。在原发性肿瘤中，cANGPTL4促进肿瘤生长和转移；相比之下，nANGPTL4在术后转移模型中抑制转移并提高总体生存率。在呼吸道感染中，ANGPTL4有助于流感肺炎和继发性肺炎球菌肺炎的病理进展。到目前为止，ANGPTL4在H. pylori感染致慢性胃炎中的功能作用及其效应机制并不清楚。
研究进展
研究者利用临床胃镜样本，发现ANGPTL4在H. pylori感染的原代胃粘膜中显著增高并随炎症程度进展而逐渐增高；ANGPTL4在H. pylori感染中发挥了促炎症作用。接着，研究者证实，ANGPTL4主要是H. pylori依赖其毒力因子cagA感染胃上皮细胞进而激活NF-κB信号通路促进其表达并分泌。更有趣的是，相对单独H. pylori刺激而言，IL-17A与H. pylori协同刺激胃上皮细胞则可以显著诱导ANGPTL4增高表达；并且在H. pylori感染阳性的胃炎患者胃粘膜中，IL-17A与ANGPTL4的表达也呈现正相关。更重要的是，研究者发现，在H. pylori感染阳性的胃炎患者胃粘膜中，ANGPTL4表达与H. pylori的定植量以及炎症评分显著正相关。接着研究者建立了H. pylori感染致慢性胃炎动物模型并发现，相对于野生型小鼠，在基因敲除IL-17A（Il17a-/-）、基因敲除ANGPTL4（Angptl4-/-）、以及双基因敲除IL-17A和ANGPTL4（Il17a-/-Angptl4-/-）的小鼠的胃黏膜中，H. pylori定植量显著降低，同时也伴随着炎症减轻。进一步的机制研究揭示，ANGPTL4通过与胃上皮细胞表面整合素αV（ITGAV）结合，抑制ERK，从而抑制胃上皮细胞产生CXCL1，导致通过CXCL1依赖性迁移的中性粒细胞胃内流浸润减少，降低宿主的细菌清除能力，从而促进H. pylori在胃黏膜定植；另外，ANGPTL4通过与单核细胞表面ITGAV结合，活化PI3K-AKT-NF-κB，促进单核细胞产生CCL5，导致通过CCL5-CCR4轴依赖性迁移导致调节性CD4+ T细胞（Treg细胞）的胃内流浸润增加；而后，ANGPTL4进一步通过与浸润的Treg细胞表面ITGAV结合，活化PI3K-AKT-NF-κB，促进Treg细胞增殖介导H. pylori感染相关胃炎进展（图1）。
图1 ANGPTL4促进幽门螺杆菌感染慢性化和胃炎进展的病理效应模式图
未来展望
该发现首次发现了H. pylori感染过程中既促进感染定植又介导慢性炎症的新的病理性蛋白—ANGPTL4，相关研究将为 H. pylori感染致慢性胃炎的免疫学机制提供新的实验依据和理论基础，同时也为相关疾病的防治提供新的潜在靶点。
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