南方医科大学徐学清教授团队发现一种来源于两栖动物的新型Cathelicidin家族多肽Cath-HG，通过靶向GPVI，抑制血小板过度激活，防止脓毒症引起的血小板功能障碍，表明GPVI可能是治疗脓毒症的一个潜在靶点。相关成果以“Cathelicidin-HG Alleviates Sepsis-Induced Platelet Dysfunction by Inhibiting GPVI-Mediated Platelet Activation”为题发表在Research上。
Citation:
Xiong W, Chai J, Wu J, Li J, Lu W, Tian M, Jmel MA, Ippel JH, Kotsyfakis M, Dijkgraaf I, et al. Cathelicidin-HG Alleviates Sepsis-Induced Platelet Dysfunction by Inhibiting GPVI-Mediated Platelet Activation. Research 2024;7:Article 0381. https://doi.org/10.34133/research.0381
PART-01
脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，已成为全球范围内ICU患者死亡的首要原因。血小板活化所导致的弥散性血管内凝血和多器官功能障碍在脓毒症病理进程中扮演了重要作用。尽管科学界已经广泛研究了脓毒症的治疗方法，但至今仍缺乏有效治疗手段。Cathelicidin家族多肽被报道可以缓解脓毒症，并被认为具有潜在的治疗价值。然而，不同Cathelicidin在脓毒症治疗中作用和确切机制有待进一步研究。因此，深入研究Cathelicidin家族多肽对脓毒症的治疗作用和机制，将为发现预防和治疗这一疾病的新方法提供重要的科学见解和理论基础。
PART-02
本研究从两栖动物沼水蛙皮肤的cDNA文库中鉴定了一个新的Cathelicidin家族多肽，命名为Cathelicidin-HG（Cath-HG）。通过CLP脓毒症模型，我们发现Cath-HG能改善脓毒症的小鼠生存率，并减轻脏器损伤（图1）。
图1 Cath-HG对脓毒症小鼠的保护作用
对脓毒症小鼠血小板的相关指标进行检测，我们发现Cath-HG能够恢复脓毒症小鼠的血小板水平，降低肺、肝和肾中的血栓严重程度和细菌负荷，并缓解由此导致的脏器损伤，表明Cath-HG缓解了脓毒症小鼠血小板的过度聚集，并恢复其正常功能（图2）。
图2 Cath-HG降低脓毒症小鼠血小板的过度聚集
在进一步的体外实验中，研究发现Cath-HG能特异性抑制胶原诱导的血小板聚集。通过使用特异性激动剂和WB实验，我们确定Cath-HG通过靶向血小板GPVI，抑制胶原与GPVI的结合及GPVI下游信号通路的激活从而抑制胶原诱导的血小板聚集（图3）。
图3 Cath-HG抑制胶原诱导的血小板聚集
接下来对Cath-HG和GPVI之间的结合进行验证。分子对接结果显示Cath-HG结合在GPVI的D1结构域，这是胶原与GPVI的结合位点。通过截短和突变，我们确定二硫键和C端残基对与Cath-HG的活性至关重要。Pull-down确定了Cath-HG能与GPVI结合。随后的ELISA、Dot blot和细胞热转移实验进一步揭示了Cath-HG能够直接与GPVI结合。
图4 Cath-HG 直接靶向GPVI
PART-03
这项研究证实了Cathelicidin家族多肽Cath-HG有效缓解脓毒症引起的血小板功能障碍和器官损伤。我们的结果表明Cath-HG通过靶向血小板GPVI发挥作用，并提出GPVI可能是治疗脓毒症的一个潜在靶点。
PART-04
徐学清，南方医科大学三级教授，博导，药学院海洋与天然药物创新群体执行主任。主要研究动物毒素多肽/蛋白的结构与功能，并基于天然活性蛋白/多肽分子进行新药研发。先后主持包括国家自然科学基金国际(地区)合作与研究项目在内的研究项目11项，共获得国家授权发明专利25项，在J Med Chem、Mol Cell Proteomics、FASEB J、J Biol Chem、Thromb Haemost、Acta Crystallogr D Biol Crystallogr、Int J Biol Macromol、J Nat Prod、Biochem Pharmacol、Eur J Pharmacol、Research、Elife和Chem Rev等国际期刊发表 SCI 学术论文70余篇。先后获得过云南省科学技术奖自然科学一等奖（2次）、优秀科技论文特等奖、教育部霍英东青年教师奖等。
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