近日，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）王水、周文斌教授团队报道了乳腺癌引流淋巴结发生转移前，体积大小和免疫微环境的动态变化过程，并阐述了背后的免疫调控机制，由此提出了通过增强淋巴结内抗肿瘤免疫效应以抵抗淋巴结转移的新干预治疗策略。相关成果以 “B Cells and IL-21-Producing Follicular Helper T Cells Cooperate to Determine the Dynamic Alterations of Premetastatic Tumor Draining Lymph Nodes of Breast Cancer”为题发表在Research上。
Citation：
Mao X, Tang X, Pan H, Yu M, Ji S, Qiu W, Che N, Zhang K, Huang Z, Jiang Y, et al. B Cells and IL-21-Producing Follicular Helper T Cells Cooperate to Determine the Dynamic Alterations of Premetastatic Tumor Draining Lymph Nodes of Breast Cancer. Research 2024;7:Article 0346. https://doi.org/10.34133/research.0346
01
淋巴结是乳腺癌最常见的转移部位，其大小是乳腺外科判断其是否发生肿瘤转移并需要手术清扫的重要依据。但增大的淋巴结并不一定是转移的淋巴结，相反，近年来一些证据表明这些肿大淋巴结中相当一部分是反应性淋巴结，存在一定程度的抗肿瘤免疫应答。
转移前微环境是近年肿瘤研究的重要进展，意指器官在发生转移前已形成免疫抑制、适合肿瘤定植的环境。研究表明淋巴结也存在转移前微环境，以树突状细胞、T细胞功能障碍和调节性T细胞累积为特点。
然而，淋巴结同时也是抗肿瘤免疫的产生场所，其中的肿瘤反应性淋巴细胞不仅是循环、肿瘤内浸润免疫细胞的来源，更是免疫治疗应答细胞的主体。动物、临床研究均已在淋巴结中检测到了肿瘤反应性细胞和抗肿瘤效应。这与免疫抑制性转移前微环境构成了有趣的矛盾。
因此，淋巴结作为转移器官和免疫器官的“双重身份”使其在乳腺癌的诊断和治疗中十分重要。但目前对乳腺癌引流淋巴结在转移前-转移过程中发生了哪些病理生理变化仍知之甚少，有待探索。
02
多种动物模型均显示，随着乳腺癌的发生和进展，其引流淋巴结的体积先逐渐增大，后短暂缩小，随后发生转移。淋巴结的增大伴随T细胞活化和淋巴结抗肿瘤能力增强，而淋巴结的短暂缩小伴随T细胞活化水平降低、淋巴结抗肿瘤能力下降和转移前微环境形成。
进一步机制研究表明，淋巴结中B细胞和滤泡辅助T（Tfh）细胞的同步扩增和减少决定了淋巴结体积先增大后缩小的动态变化趋势。Tfh细胞通过其分泌的白细胞介素21（IL21）直接调控了肿瘤特异性CD8+T细胞的活化水平，决定了淋巴结抗肿瘤免疫效应的强弱。B-Tfh-IL21-CD8+T细胞轴是调控乳腺癌转移前引流淋巴结大小和免疫微环境动态变化的关键轴（图1）。
图1 调控乳腺癌转移前引流淋巴结大小和免疫微环境的关键轴
基于B-Tfh-IL21-CD8+T细胞轴，团队提出了两种增强淋巴结内抗肿瘤免疫效应的治疗策略：IL6或IL21局部应用。通过向淋巴结引流区域皮下注射IL6或IL21，能够逆转转移前淋巴结的免疫抑制微环境，完全恢复其抗肿瘤能力，使其抵抗淋巴结转移甚至清除已发生的淋巴结转移（图2）。
图2 IL6/IL21局部给药能显著增强淋巴结内抗肿瘤免疫效应
通过SEER数据库、本中心4072例乳腺癌队列、乳腺癌淋巴结RNA测序等多角度临床数据，乳腺癌引流淋巴结转移前的大小动态变化、免疫微环境动态变化、B-Tfh-IL21-CD8+T细胞调控轴均在人类乳腺癌中得到了临床验证（图3）。
图3 大规模临床数据验证人淋巴结大小、免疫动态变化及调控机制
03
本研究首次描述了乳腺癌发生-进展过程中，其未转移引流淋巴结大小、免疫微环境的连续动态变化过程，并阐释了背后的调控机制，加深了对乳腺癌生物学、免疫学的认知。研究发现转移前增大的淋巴结具有强大的特异性抗肿瘤免疫效应，提示乳腺癌治疗中应尽可能穿刺确认淋巴结转移状态，保留而非盲目切除增大的反应性淋巴结。基于B-Tfh-IL21-CD8+T细胞轴提出的IL6或IL21局部注射治疗策略，为逆转淋巴结转移前微环境、利用抗肿瘤免疫效应消除淋巴结转移提供了新的可能。
04
王水，教授，主任医师，医学博士，博士生导师。江苏省人民医院乳腺中心主任，中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会主任委员，中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员，中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，江苏省中西医结合协会副会长，江苏省妇幼保健协会副会长，国家自然科学基金、卫生部和教育部科研课题评审专家。
周文斌，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师，江苏省杰出青年基金获得者。中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会秘书长，中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员，江苏省医学会外科学分会委员，江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会秘书，江苏省医师协会外科学分会乳腺学组秘书。第一/通讯作者在Med、 Cell Mol Immunol、 Adv Sci、JITC、Radiology、JAMA Netw Open等杂志发表SCI论文40余篇，主持国家自然科学基金等多项省部级基金，国家自然科学基金评审专家。
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