近期，中山大学孙小强教授课题组报道了一种基于扩散增强的对抗学习策略，解析空间转录组数据的时空结构，包括空间域的识别、空间伪时序推断和细胞通讯网络等，以题为“Dissecting Spatiotemporal Structures in Spatial Transcriptomics via Diffusion-Based Adversarial Learning”发表在Research上。
Citation:
Wang H, Zhao J, Nie Q, Zheng C, Sun X. Dissecting Spatiotemporal Structures in Spatial Transcriptomics via Diffusion-Based Adversarial Learning. Research 2024; 7: Article 0390.
https://doi.org/10.34133/research.0390
研究背景
空间转录组学（ST）技术提供了细胞和基因表达的空间分布信息。了解组织内转录表达的相对位置对于揭示组织的空间结构和生物功能至关重要。分析 ST 数据的一个基本挑战在于剖析时空结构，包括空间域、时间轨迹和细胞网络。
然而，现有方法在有效描述 ST 数据的时空结构方面仍存在一些挑战，例如在有效表征域边界的空间特征方面存在局限性，往往导致识别出的空间区域边缘模糊不清；由于技术噪声和生物噪声带来的影响，ST 表达谱往往比较稀疏，从而阻碍了表达特征的精确量化和伪时间估计；大多数现有方法都无法解读所学低维嵌入特征在细胞相互作用和基因调控背景下的生物功能。此外，还需要针对ST 数据的特点建立模型，进而在组织学图像中提取特征，充分利用组织学图像信息。
研究进展
中山大学孙小强教授课题组提出了PearlST（partial differential equation [PDE]-enhanced adversarial graph autoencoder of ST），以从ST数据中剖析时空结构，包括空间域、时间轨迹以及细胞通讯网络等。为此，PearlST 通过整合空间信息、基因表达谱和组织学图像特征，利用基于PDE的扩散模型增强基因表达，采用对抗学习的方式学习 ST 的低维潜在嵌入（图1）。
图1 PearlST技术路线图
为了证明PearlST在识别特异性基因表达谱方面的性能，该研究将其应用于来自10X Visium平台的DLPFC样本，并与多种现有的方法进行对比。结果表明，PearlST在空间域识别（图2A-B），低维可视化（图2C），空间伪时序推断（图2D）方面均优于其它方法。
图2 PearlST在DLPFC中与其它方法的对比分析结果
PearlST还被应用于来自其它测序平台的ST数据，例如来自STARmap的小鼠视觉皮层组织。PearlST揭示了小鼠视觉皮层的发育轨迹（图3）。
图3 PearlST剖析了小鼠视觉皮层组织的动态发育过程
再者，PearlST在小鼠嗅球（MOB）组织的Stereo-seq测序数据中准确地识别了组织中的流层结构，进而揭示了MOB组织的动态发育过程（图4A-G）。该研究利用小鼠胚胎E12.5期的Stereo-seq数据证明了 PearlST 在揭示更精细组织结构方面的优势(图4H-L)。
图4 PearlST在Stereo-seq测序数据集上的应用
最后，孙小强教授课题组将PearlST应用于来在10X Visium的人类乳腺癌数据集，不仅注释了多种肿瘤区域，还探索了不同区域之间的细胞通讯机制，描绘了不同肿瘤区域之间的多层信号网络（图5）。
图5 PearlST 从人类乳腺癌数据中揭示微环境异质性和功能性细胞相互作用
未来展望
从 ST 数据中准确推断细胞或斑点的时空关系，对于理解组织结构和生物功能至关重要。作者认为还可以从多个方面对PearlST计算框架进行改进。首先，与其他去噪方法相比，基于 PDE 的扩散模型具有良好的可解释性和较高的计算效率，还可以将基于深度学习的数据增强技术纳入 PearlST 框架，以进一步增强基因表达谱。其次，基于PearlST得出的伪时间，可以建立动态模型来推断基因调控网络和细胞间通讯网络以及细胞命运发展的时间轨迹。
作者简介
孙小强，中山大学数学学院教授、博士生导师。从事应用数学与生命科学交叉研究，研究方向包括计算系统生物学、生物信息学和数学肿瘤学。在分子调控网络、细胞通讯网络和多尺度动力学建模等方面研发了一整套新方法并应用于肿瘤耐药、感染免疫、再生医学等复杂疾病研究。
往期回顾
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