近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科章小平课题组揭示了TCF7L2是HIF2α介导ccRCC脂质沉积和肿瘤转移的重要调节因子,提出了一个新的概念框架阐明了HIF2α在ccRCC转移中的调节作用。相关内容以“HIF2α Promotes Cancer Metastasis through TCF7L2-Dependent Fatty Acid Synthesis in ccRCC”为题发表在Research上。
Citation:
Shi J, Lv Q, Miao D, Xiong Z, Wei Z, Wu S, Tan D, Wang K, Zhang X. HIF2α Promotes Cancer Metastasis through TCF7L2-Dependent Fatty Acid Synthesis in ccRCC. Research 2024;7:Article 0322. https://doi.org/10.34133/research.0322
01 研究背景
过去几十年间，全球肾脏相关肿瘤的患病和死亡人数逐渐增加。肾透明细胞癌（ccRCC）以细胞质中脂质沉积增加为特征，约占肾癌所有亚型的75%左右。细胞内脂滴主要由甘油三酯和胆固醇酯组成，其在肾癌增殖过程中的能量稳态、膜合成和细胞信号传导中起重要作用。同时有研究表明这些脂滴的富集与其癌症恶性转移和进展密切相关。
目前主流研究表明ccRCC中VHL的失活会导致缺氧诱导因子（HIFs）的积累，驱动ccRCC发生发展。由VHL/HIF介导的代谢重编程与脂质堆积的关系尚不明朗，同时新出现的证据表明，HIF2α能够刺激肿瘤中的典型Wnt信号转导，与Wnt/β-catenin机制建立复杂的串扰。转录因子 7 类似物 2 （TCF7L2） 是 T 细胞因子/淋巴增强因子家族的成员，是经典 Wnt 信号通路中的关键转录因子。它与β-连环蛋白一起构建复合体，并作为下游靶基因的关键调节因子，从而促进肿瘤进展。TCF7L2参与细胞代谢重编程，有研究表明TCF7L2下调肝脏糖异生，同时促进脂质积累。此外，TCF7L2影响脂肪组织的脂肪生成。因此，有必要揭示 TCF7L2 影响 ccRCC 细胞脂质代谢的分子途径。
02 研究进展
近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科章小平课题组在国际知名期刊Research在线发表了题为“HIF2α Promotes Cancer Metastasis through TCF7L2-Dependent Fatty Acid Synthesis in ccRCC”的研究论文，该研究揭示TCF7L2是HIF2α介导ccRCC脂质沉积和肿瘤转移的重要调节因子,提出了一个新的概念框架以阐明了HIF2α在ccRCC转移中的调节作用。在ccRCC中，HIF2α 与 METTL3 启动子区域内的 HRE 结合域相互作用，转录激活 METTL3 表达。METTL3 表达升高可促进 TCF7L2 mRNA的m6A甲基化修饰，从而稳定TCF7L2。稳定的 TCF7L2 与 β-连环蛋白形成复合物，刺激经典的 Wnt 信号传导并促进与从头脂肪酸形成相关的下游基因的转录。这导致线粒体脂肪酸氧化增加。升高的脂肪酸氧化产生乙酰辅酶A，其作为组蛋白乙酰化的底物，激活EMT基因的转录并促进ccRCC转移。该研究证实了HIF2α-METTL3-TCF7L2轴在ccRCC进展中的关键作用，并有望推进针对 ccRCC 和潜在其他涉及脂质代谢紊乱和 EMT 的恶性肿瘤的靶向治疗，为创新的治疗策略铺平道路。
03未来展望
本研究表明，HIF2α 以前未被识别的功能是通过 METTL3 介导 TCF7L2 mRNA 稳定性，其方式基于 m6A、调节ccRCC脂肪酸合成和EMT活化。它为HIF2α在调节ccRCC转移中的作用提供了新的见解。此外确定了调节性 ccRCC 脂质代谢重编程对 EMT 的影响。这些发现为开发靶向TCF7L2的新药和涉及降脂剂的联合疗法和现有的靶向治疗提供了机会，旨在提高晚期和转移性ccRCC患者的治疗效果。
04作者简介
章小平，二级教授，教育部优秀人才计划获得者，主任医师，博士/博士后合作导师，主攻泌尿系肿瘤的基础及临床转化研究。主持：国家科技部重点研发计划项目1项，国家重大科研仪器研制项目1项，国家自然科学基金项目8项；参加973课题和863课题各1项。获得专利10余项，发表SCI论文约90篇，其中包括Journal of pineal research，Advanced Science，Clinical Cancer Research，Cancer Research, Research，Molecular Cancer, Oncogene，Cancer Communications等国际权威肿瘤杂志，深得同行广泛认可。
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