Research|香豆素糖苷为开发治疗多重微生物感染的抗生素替代策略提供新思路—中国农业大学朱奎教授团队新进展

学术 2024-10-26 10:30 北京

近日，中国农业大学朱奎教授团队发现膳食中富含的香豆素糖苷可被肠球菌水解为具有抗菌活性的苷元，从而有效抑制肠球菌介导的耐药菌感染，为开发治疗多重微生物感染的抗生素替代策略提供新思路。相关成果以 “Coumarin Glycosides Reverse Enterococci-facilitated Enteric Infections”为题发表在Research上。

Citation:

Wenjiao Xu, Guixin Yuan, Yuwen Fang, Xiaojia Liu, Xiaowei Ma, Kui Zhu. Coumarin Glycosides Reverse Enterococci-facilitated Enteric Infections. Research; Article 0374. https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0374

研究背景

细菌耐药性的快速发展使得感染逐渐面临无药可用的困境。不仅如此，感染通常不是由单一病原体引起的，多重微生物群落可驱动疾病发展的复杂性和严重性。近年来研究发现，人类和动物体内的共生肠球菌能够促进多种致病菌的定殖感染，进一步削弱抗生素治疗有效性，加剧了治疗耐药菌感染的困难。例如，肠球菌可通过增强生物膜密度和传递耐药基因等方式帮助金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和艰难梭菌等致病菌抵御外界压力，造成感染反复、病程延长和治疗失败等严重的临床后果。尽管人们已经关注到机体内肠球菌“助纣为虐”的危害，但传统抗生素难以清除耐药肠球菌介导的多微生物感染，给人类健康和公共卫生安全带来巨大威胁。因此，迫切需要探索肠球菌相关多微生物感染的有效治疗策略。

研究进展

鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica serotype Typhimurium，S. Tm）是一种食源性人畜共患病原菌，可以导致急性胃肠炎，严重时可引起危及生命的侵袭性感染。作者首先发现肠球菌可促进S. Tm的生物膜形成、毒力以及在肠道中的定殖扩散（图1），成功建立肠球菌促进致病菌的肠道感染模型。

图1 肠球菌促进S. Tm的定殖扩散和致病性

基于天然产物开发新型抗菌药物的策略占据主导地位。天然香豆素类化合物普遍存在于西柚、草莓、香菜、芹菜、茶和葡萄酒等食品中。由于其具有结构多样、易获得和抗耐药菌活性较好的特点而备受人们关注。例如，香豆霉素A、氯香豆霉素等香豆素类化合物具有强效抗革兰阳性菌的活性，已用于临床肺炎、败血症等疾病的治疗。然而，多数香豆素类化合物主要与糖结合成苷（糖苷）的形式存在于植物中，体外抗菌活性微弱；相反，香豆素糖苷去糖基化后的苷元衍生物往往具有良好的抗菌作用。因此，香豆素类化合物的去糖基化是调节其生物活性的重要因素（图2A）。作者发现单独的香豆素糖苷（FX）或肠球菌对S. Tm的增殖数目无影响，但将肠球菌和FX共培养时，可显著抑制S. Tm的生长（图2B），进一步通过LC/MS分析证实肠球菌将无活性FX水解为了具有抗菌活性的苷元（图2C）。因此，香豆素糖苷逆转了肠球菌的促进作用，具有治疗肠球菌相关的多重感染的巨大潜能。

图2 肠球菌将香豆素糖苷水解为具有抗菌活性的苷元

作者对收集的30个香豆素及其类似化合物进行构效关系分析，发现骨架上的邻近羟基是抗菌活性的先决条件。这些活性化合物结构与儿茶酚类似物十分相近，而 S. Tm主要通过其分泌的儿茶酚类铁载体获得铁（III）。通过进一步探究，作者发现含有相邻羟基的香豆素苷元（FXE）对除肠球菌外的多种致病菌均有浓度依赖性的抑制作用。并且，向肉汤中加入过量的铁（III），FXE的抑菌活性消失（图3A）；加入铁（III）后， FXE可见吸收光谱在741 nm处出现呈浓度依赖性的峰（图3B），直接证明FXE与铁（III）之间的螯合作用。此外，作者利用ITC试验证实FXE对铁（III）具有良好的亲和力（图3C）。因此，具有邻近羟基的香豆素苷元对铁（III）具有螯合作用，并通过限制S. Tm的铁获取来抑制其生长（图3D）。

图3 香豆素苷元通过邻羟基螯合铁来抑制S. Tm生长

综上，肠球菌的富集可促进S. Tm的增殖和致病力，而在摄入膳食香豆素糖苷后，糖苷被肠球菌水解为抗菌苷元，进而利用邻羟基螯合铁抑制S. Tm的生长（图4）。

图4 膳食香豆素糖苷逆转肠球菌对S. Tm感染的促进作用

未来展望

在多重微生物感染中，一种病原体的存在可提高另一种病原体的适应性，这种合作关系给传统抗生素的治疗方案带来巨大挑战。本研究探索了基于膳食香豆素糖苷对抗肠球菌介导的多重微生物感染的治疗策略，共同靶向肠球菌和致病菌，从而同时消除“促因”和“病因”，达到“标本兼治”的效果，为开发多重微生物感染的有效治疗策略提供了新的见解。

作者简介

朱奎，中国农业大学教授，德国墨卡托学者（Mercator Fellow），国家优秀青年科学基金获得者，美国杜克大学博士后、德国慕尼黑大学博士。担任Antibiotics、Engineering等国内外期刊编委或客座编辑，中国畜牧兽医学会兽医药理与毒理学分会常务理事等。致力于围绕公共卫生领域耐药病原菌防控的核心问题开展科学研究，通过发现抗菌新靶点，研发新型抗菌药物及增效剂，提高宿主导向的抗菌药物疗效，开发益生菌类抗菌替代物，保障人类健康和动物源性食品安全。近来主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金等项目，多项研究成果以通讯作者含并列在Nature Microbiology、Lancet Infectious Diseases、Nature Communications、Advanced Science、Trends in Microbiology等国内外顶级学术期刊以封面文章等形式发表。

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