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胆囊癌(GBC)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，缺乏临床上可用的靶向治疗药物。超增强子(SE)是至关重要的表观遗传顺式调控元件，其广泛的重编程会驱动癌症中的异常转录。
2024年11月4日，上海交通大学刘颖斌、唐玉杰、浙江大学王超尘共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Super-Enhancer Reprograming Driven by SOX9 and TCF7L2 Represents Transcription-Targeted Therapeutic Vulnerability for Treating Gallbladder Cancer”的研究论文。该研究为了研究GBC中的SE，在多个GBC组织和细胞系样本中分析了H3K27ac的基因组分布，以确定SE景观及其相关的核心调节电路(CRC)。
通过CRC分析确定的两个主转录因子(TF)候选因子胆道谱系因子SOX9和Wnt通路效应因子TCF7L2被证实共同占据彼此的SE区域，形成相互自调节的环路以驱动GBC子集中的致癌SE重编程。SOX9/TCF7L2双高GBC细胞高度依赖于这两个TF，并富含与干性、ErbB和Wnt通路相关的SE相关基因特征。此类GBC细胞越多的患者预后越差。此外，发现SOX9/TCF7L2双高GBC临床前模型易受SE靶向CDK7抑制疗法的体外和体内影响。总之，这项研究为预后较差的GBC亚群的致癌表观遗传机制提供了新的见解，并说明了在未来临床试验中治疗这些GBC患者的有希望的预后分层和治疗策略。
胆囊癌(GBC)是一种罕见但极具侵袭性的恶性肿瘤，五年生存率为5%–10%。腺癌(GBAC)占胆囊癌的大多数，而鳞状细胞癌(GBSCC)则很少见，占病例的1%–4%。手术和细胞毒性化疗作为标准疗法只能提供缓解，几乎所有患者最终都会死于该疾病。我们小组和其他同事已在基因组水平上对GBC进行了广泛的表征，发现了TP53和ERBB2等高频突变。然而，其强大的遗传异质性为突变靶向治疗提供了非常有限的机会。因此，需要采用替代方法来进一步剖析生物学基础以及在基因水平之外确定针对GBC的有效治疗策略。表观遗传特征，例如组蛋白修饰和染色质可及性，描绘了细胞顺反组和转录组在疾病状态（包括癌症）中发生显著变化的情况。越来越多的证据表明表观遗传失调在GBC发病机制和治疗中可能发挥一定作用。例如，GBC在染色质重塑过程中的基因中携带反复出现的体细胞突变，例如ELF3（21%）、ARID2（13%）、ARID1A（10%）、SMARCA4（7%）和HIST1H2AG（2%）。此外，据报道，组蛋白去乙酰化酶抑制剂PCI-24781可有效抑制小鼠的GBC生长。然而，我们目前对GBC表观基因组的致癌功能和相关分子机制的理解主要局限于非编码RNA和某些基因启动子的DNA甲基化，GBC发病机制和进展背后的顺反组畸变仍然难以捉摸。定义胆囊癌中的超级增强子景观（图源自Advanced Science ）增强子是调节基因转录模式的重要表观遗传元素。活性增强子以H3K27Ac和各种转录辅因子（如MED1和BRD4）为标志。正常细胞和癌细胞中增强子的基因组分布表现出类似的不对称模式，其中有一个独特的子集（3%–5%）在组蛋白乙酰化和辅因子募集方面表现出明显的富集（高达40%）。这些增强子通常被称为超级增强子(SE)，它们控制细胞身份基因的表达。在癌症中，SE经历了广泛的重编程，并导致致癌基因的异常转录激活。这种重编程由一些主转录因子(TF)控制，它们形成一个相互连接的SE驱动的转录网络，称为核心调节电路(CRC)。在这个前馈网络中，主TF不仅协同协调SE重编程，而且本身也充当SE相关的靶基因。研究表明，某些类型的癌症中强烈的SE-CRC活性会导致“转录成瘾”，使癌细胞容易受到转录靶向治疗策略（如CDK7抑制）的影响。转录抑制优先抑制主TF的表达和SE-CRC活性，为克服传统药物疗法的关键挑战（包括缺乏可用药靶点和出现耐药性）提供了一种有希望的策略。值得注意的是，多种CDK7抑制剂药物（CT7001和SY-1365）已进入癌症治疗的早期临床试验。迄今为止，SE在GBC致癌和治疗中的潜在作用和潜在机制仍大部分未被探索。在这项研究中，作者旨在全面分析GBC的SE景观并揭示SE-CRC调控网络。此外，作者还研究了SE靶向转录抑制在临床前模型中对GBC的治疗潜力。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406448![]()
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