CD8+T细胞表面PD-1表达增高是T细胞耗竭的特征，这些T细胞还表达高水平的免疫检查点分子，包括TIM3和LAG3，这类PD-1+CD8+T细胞的效应功能减弱，并发生凋亡。在肿瘤中，PD-1+CD8+T细胞的增多与肿瘤免疫逃逸密切相关，抗PD-1疗法被支持促进CD8+T细胞扩增和细胞因子的产生。然而，最近的研究表明，这种观点并不完全准确，健康成人外周血中存在大量具有效应记忆表型和功能的PD-1+CD8+T细胞，这与传统的HIV诱导的T细胞耗竭概念有明显不同。目前对PD-1+CD8+T细胞在自身免疫性肝病中的研究较少，但近期研究发现，自身免疫性肝炎（AIH）患者肝脏中PD-1+CD8+T细胞显著扩增，且与血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平呈正相关。
单细胞RNA序列数据强调了TGAire−/−小鼠中活化的CD8+T细胞簇的扩增。（图源自Advanced Science ）
细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式，主要由caspase-1/3介导，涉及促炎因子的释放和炎症反应的级联扩增。炎症caspase的激活可以进一步裂解细胞内的gasdermins蛋白，释放N端成孔区域。随后，这些区域与细胞膜上的磷脂结合，寡聚化形成膜孔，并促进促炎细胞因子（如白细胞介素-1β(IL-1β)）的释放。
dnTGFβRIIAire−/−小鼠自发发展出严重的自身免疫性肝病，表现出PBC和AIH的症状，以CD8+T细胞为致病效应细胞。在此，作者报告在CD8+T细胞中，肝脏中特异性扩增的PD-1+CD8+T细胞是一个关键的致病亚群。尽管表达高水平的免疫检查点分子，这些PD-1+CD8+T细胞表现出增强的细胞因子产生和功能活性，显示出对靶细胞的强大细胞毒性能力。此外，PD-1+CD8+肝T细胞通过产生高水平的颗粒酶B和穿孔素-1诱导肝细胞中GSDMD介导的细胞焦亡。作者的研究结果为潜在的治疗靶点提供了新的见解。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407284
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