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由DDX3X变异引起的神经发育障碍（NDDs）背后的分子机制尚不清楚。
2024年10月29日，华中科技大学熊博团队在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Deficiency of DDX3X results in neurogenesis defects and abnormal behaviors via dysfunction of the Notch signaling”的研究论文，该研究通过对46,612个NDD三联体的荟萃分析验证了新生的DDX3X变异在女性发育迟缓（DD）患者中富集，并主要影响进化上保守的氨基酸。
作者构建了ddx3x缺陷的斑马鱼等位基因模型，表现出存活率降低、发育迟缓、小头畸形、适应缺陷、抗焦虑行为、社交互动障碍和空间认知记忆受损等表型。通过单核RNA测序和生物验证，发现ddx3x缺陷导致神经干细胞库减少、神经元总数减少以及兴奋性和抑制性神经元分化失衡，从而导致上述行为缺陷。值得注意的是，补充L-谷氨酸或谷氨酸受体激动剂ly404039可以部分恢复适应性和社交障碍。在机制上，作者揭示了ddx3x缺陷削弱了crebbp mRNA的稳定性，导致Notch信号下调和神经发生缺陷。研究揭示了DDX3X突变导致的异常神经发育和行为背后的分子病理机制，并为精准治疗提供了潜在的治疗靶点。
神经发育障碍（NDDs），包括智力障碍（ID）、发育迟缓（DD）、自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍等，在全球的患病率超过2%。NDDs影响大脑的发育和功能，给经济和社会带来重大负担。NDDs儿童通常表现出与运动技能、学习和记忆、语言和非语言沟通及其他神经精神问题相关的一个或多个症状。主要的致病因素是遗传变异，其中DDX3X是最常见的突变基因之一。研究表明，DDX3X的去新生无义突变、移码突变、剪接位点突变和错义突变与智力障碍和复杂的神经表型（如小头畸形、胼胝体发育不全、脑室扩大、肌张力低下和小前连合）有关。此外，DDX3X突变也在严重的言语障碍和儿童言语失用患者中被发现。值得注意的是，携带错义突变的患者有时表现出比功能缺失突变更严重的症状，表明DDX3X变异可能通过半量不足效应和显性负效应导致病理。 DDX3X编码一类DEAD-box RNA解旋酶家族成员，位于X染色体的p11.3至p11.23区域。它作为一种RNA结合蛋白，参与多种RNA代谢过程，包括转录、解旋、剪接、稳定性、核输出和翻译。DDX3X的这些多样功能与细胞周期、细胞生长、凋亡、肿瘤发生、先天免疫和病毒复制等广泛的生物学过程相关。据推测，DDX3X变异引起的神经发育缺陷可能是RNA过程中断的结果。为研究DDX3X在神经系统发育中的功能，已建立了多种小鼠和细胞模型。在体内或体外敲低Ddx3x会导致分枝复杂度、棘形成和神经发生异常。雌性Ddx3x杂合小鼠在胚胎阶段表现出发育迟缓，某些脑区缩小，以及行为异常，如多动、焦虑和轻度情境联想恐惧记忆缺陷。此外，特异于中/后脑神经干细胞的Ddx3x同型敲除小鼠表现出运动障碍、癫痫和脑发育缺陷。DDX3X在脑发育和功能中的关键作用得到了确认。然而，一些特定症状（如异常社交互动和认知）尚未在小鼠模型中再现，导致发育和行为缺陷的分子机制也尚未明了。目前也缺乏改善或挽救DDX3X突变相关神经缺陷的药物或遗传方法。研究基于46,612个三联体重新分析了DDX3X的去新生变异（DNVs），发现这些变异在NDD、DD和ASD中富集。作者进一步构建了ddx3x缺失的斑马鱼模型，观察到一系列形态和神经行为异常，包括存活率下降、发育迟缓、小头畸形、社交互动和焦虑异常、适应能力缺陷以及空间认知记忆受损。在机制上，作者发现早期脑发育过程中ddx3x的缺失降低了crebbp mRNA的稳定性，导致Notch信号下调、神经干细胞库减少以及兴奋性/抑制性（E/I）失衡，最终导致脑发育和行为异常。研究为DDX3X在脑发育和疾病中的作用提供了新的见解，具有潜在的转化意义。https://doi.org/10.1073/pnas.2404173121![]()
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