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线粒体在哺乳动物生理学中扮演着多样的角色。卵母细胞中线粒体的结构、活性和生理功能与体细胞中的差异很大，但与卵母细胞质量和生育寿命相关的线粒体蛋白仍然 largely 未被揭示。
2024年10月29日，复旦大学王磊，桑庆，张治华和上海交通大学匡延平共同通讯在PNAS（IF=9.4） 在线发表题为“COX15 deficiency causes oocyte ferroptosis”的研究论文，该研究通过对1,024名女性（特征为卵母细胞成熟停滞及退化或形态异常的卵母细胞）和2,868名健康对照的全外显子组测序数据进行分析，进行了人口和基因负担测试，鉴定出候选基因细胞色素c氧化酶组装蛋白15（COX15）。
作者报告，双等位基因COX15致病变异导致人类卵母细胞铁死亡（ferroptosis）和女性不育，且呈显性遗传模式。COX15变异在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中损害了线粒体呼吸链功能，并在HeLa细胞中导致蛋白水平下降。卵母细胞特异性删除Cox15导致Fe2+和活性氧（ROS）稳态失衡，从而引发线粒体功能障碍，最终使卵母细胞对铁死亡敏感。此外，铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 可在体外和体外实验中挽救卵母细胞的铁死亡表型。作者的研究不仅为卵母细胞发育缺陷提供了遗传诊断标志物，还将线粒体疾病的谱系扩展到女性不育，为铁死亡在卵母细胞缺陷中的作用提供了独特的见解。
线粒体疾病是最常见的遗传性疾病类型之一。它们通常由遗传变异（无论是在线粒体基因组还是核基因组中）引起，并影响氧化磷酸化的能量生成过程。已有大量基因被报道与线粒体疾病相关，大多数基因涉及呼吸复合物（复合体I-V）的组装。然而，大多数已报告的线粒体疾病临床表现主要出现在体细胞组织，特别是那些能量需求较高的组织，如大脑、心脏和肌肉。有研究表明，线粒体是卵母细胞质量的关键指标，线粒体功能障碍会影响女性生殖细胞的发育和质量，从而导致女性不育。FER1修复了卵母细胞体外和体外成熟率低和形态差的问题（图片源自PNAS）与体细胞中的线粒体相比，卵母细胞的线粒体具有一些独特的特征，如球形形态、较少的嵴、破碎的线粒体网络和低呼吸活性。在体细胞中，电子传递链的正常活性，包括复合体I，对于能量代谢和必需生物分子的合成至关重要，同时也会生成活性氧（ROS）。相比之下，在早期卵母细胞中，呼吸复合体I的活性被抑制，以防止生成有毒水平的ROS。这些差异表明线粒体在卵母细胞中的作用不同，但目前已知的线粒体基因变异主要对体细胞器官产生严重影响，因此由于发育延迟和在性成熟前死亡，受影响个体的生育状态尚未可知。此外，线粒体疾病由于不同变异引起的高度表型异质性，使得很难建立致病变异与不育之间的明确基因型-表型关联。因此，迄今为止，还没有研究提供有力证据证明编码线粒体蛋白的基因的致病变异会导致人类卵母细胞缺陷和不育。 研究为了探讨线粒体蛋白在卵母细胞发育能力和女性生育力中的作用，作者筛查了不育女性中与卵母细胞缺陷相关的线粒体基因的致病变异。作者发现，COX15的双等位变异在卵母细胞缺陷患者中富集。COX15（NM_078470.5；OMIM：603646）编码细胞色素c氧化酶组装蛋白15（COX15），它是呼吸复合体IV（COXIV）组装的重要调节因子。作者在培养细胞、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）和小鼠模型中研究了COX15变异对线粒体功能的影响。结果发现，COX15缺乏导致线粒体功能障碍并引发卵母细胞铁死亡，从而导致卵母细胞发育缺陷和女性不育。https://doi.org/10.1073/pnas.2406174121![]()
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