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胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度恶性肿瘤，预后不佳。以吉西他滨为基础的化疗已成为PDAC的一线治疗方案。然而，吉西他滨的耐药性往往导致治疗失败。
2024年11月3日，中山大学殷晓煜、许琼聪共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Epigenetic Activation of the CMTM6-IGF2BP1-EP300 Positive Feedback Loop Drives Gemcitabine Resistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”的研究论文。该研究为了揭示吉西他滨耐药的潜在机制，建立了吉西他滨耐药的PDAC细胞系和患者来源的异种移植(PDX)模型并进行RNA测序。
结果发现，CMTM6与PDAC中的吉西他滨耐药密切相关。多组学分析显示，EP300介导的H3K27ac修饰参与了CMTM6的转录激活，通过阻止其泛素化来维持IGF2BP1的表达。m6A读取器IGF2BP1通过识别m6A修饰来稳定EP300和MYC mRNA，形成正反馈回路，增强肿瘤干性并最终导致PDAC耐药性。EP300抑制剂inobrodib与吉西他滨联合使用对PDAC具有协同作用。总体而言，这些发现表明EP300–CMTM6–IGF2BP1正反馈回路通过表观遗传重编程促进吉西他滨耐药性，而inobrodib与吉西他滨联合使用代表了一种克服PDAC化学耐药性的有希望的策略，值得在临床试验中进一步研究。
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率不足10%。目前，手术是PDAC的唯一潜在治疗方法；然而，高达80%的PDAC患者在确诊时已是晚期，不再适合根治性治疗。化疗是PDAC的主要治疗方法，吉西他滨（GEM）是其治疗的关键药物。然而，PDAC患者对GEM的总体反应率仍然不足20%。这是由于GEM耐药性的产生，导致PDAC治疗失败。因此，探索PDAC中GEM耐药的机制对于寻找新的治疗靶点和改善PDAC患者预后具有重要意义。CMTM6属于趋化因子样因子样MARVEL跨膜结构域家族（CMTM），主要被认为是程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）的关键调节剂。CMTM6通过抑制PD-L1的泛素化来调节PD-L1，从而阻止其在循环内体中被溶酶体介导的降解。先前的研究集中于CMTM6对抗肿瘤免疫的影响，最近其在肿瘤发展和耐药性中的更广泛作用被揭示。CMTM6在神经胶质瘤中高表达，提示预后不良。它还能增强头颈部鳞状细胞癌的肿瘤干性。关于化学耐药性，CMTM6通过ENO-1/AKT/GSK3β和AKT/c-Myc轴调节Wnt信号通路，促进顺铂耐药性。CMTM6可以抑制p21泛素化来调节肝细胞癌的化学耐药性。然而，CMTM6在PDAC化疗耐药性中的确切作用仍不清楚。CMTM6 在 GEM 耐药性 PDAC 中上调（图源自Advanced Science ）表观遗传重编程是恶性肿瘤的一个显著特征。表观遗传学是一门研究不依赖于DNA序列的稳定表型变化的学科，包括组蛋白修饰、m6A修饰和其他表观遗传现象。组蛋白修饰是一种共价的翻译后组蛋白修饰，可调节基于DNA的过程，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等。一种常见的组蛋白修饰是组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac），涉及组蛋白H3蛋白N末端27位赖氨酸残基的乙酰化，是基因转录激活的标志和肿瘤发展的驱动因素。CREB结合蛋白（CEBBP/CBP）和P300（EP300/P300）是多肿瘤和耐药细胞中过表达的主要组蛋白乙酰转移酶。因此，靶向EP300已成为一种潜在的肿瘤治疗方法。两种EP300抑制剂inobrodib(CCS1477)和FT-7051目前正在对晚期和耐药性实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者进行临床评估。临床前和早期临床数据揭示了inobrodib在治疗血液系统恶性肿瘤方面的潜力。然而，关于表观遗传重编程在GEM耐药性PDAC中的作用的研究有限。N6-甲基腺苷(m6A)修饰是真核生物中最丰富的mRNA修饰，在各种基本生物过程中起着关键作用。它由甲基化酶(写入器)和去甲基化酶(擦除器)动态调节。识别m6A修饰并决定结合RNA命运的特定蛋白质被称为m6A读取器。IGF2BP1是一种新鉴定的m6A读取器，属于胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白(IGF2BP)家族。最近有报道称，IGF2BP1通过介导βTrCP1和c-MYC mRNA在β-catenin信号传导下的稳定来增强肿瘤干性。在本研究中，作者旨在研究PDAC中CMTM6上调的分子机制及其对GEM抗性的影响。作者的研究结果为GEM抗性PDAC提供了一个新的治疗靶点。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406714![]()
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