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鼻咽癌（NPC）是一种常见的头颈部恶性肿瘤，常见于华南和东南亚等地区。放疗是鼻咽癌的主要临床治疗方法，但放疗耐药是治疗失败和患者死亡的根本原因，其潜在机制尚未完全阐明。
2024年10月28日，中南大学熊炜、Steven X. Wu、蒋卫红共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Nanocarriers Targeting Circular RNA ADARB1 Boost Radiosensitivity of Nasopharyngeal Carcinoma through Synergically Promoting Ferroptosis”的研究论文。该研究确定了一种环状RNA circADARB1在NPC组织中显著上调，且与不良预后和放疗耐药性密切相关。体外和体内实验均表明，circADARB1抑制铁死亡，从而诱导NPC细胞的放疗耐药。基于上述发现，作者合成了一种仿生纳米材料，该材料由包裹在细胞膜中的半导体聚合物纳米颗粒组成，旨在递送靶向circADARB1的siRNA和铁离子。
该纳米材料不仅有效抑制了circADARB1的表达，提高了细胞内铁浓度，还增强了放疗诱导的铁死亡，提高了NPC细胞的放射敏感性。此外，结果表明circADARB1上调热休克蛋白HSP90B1的表达，热休克蛋白修复放疗触发的错误折叠SLC7A11和GPX4蛋白，从而保持其稳定性和生物学功能。从机制上讲，SLC7A11促进了半胱氨酸转运到细胞中和谷胱甘肽合成，而GPX4利用谷胱甘肽来减轻放疗诱导的细胞内脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤并抑制铁死亡，并最终导致NPC细胞的放疗耐药。该研究阐明了具有重要临床意义的分子机制，凸显了纳米技术在精准癌症治疗中的应用前景。
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鼻咽癌（NPC）起源于鼻咽部鳞状上皮，是东南亚最常见的头颈部恶性肿瘤，尤其在华南地区，每100,000人中便有40人患NPC。放疗是NPC的主要治疗策略。尽管单药治疗联合放疗或放化疗可使早期NPC患者的5年生存率超过80%，但早期症状诊断较难，导致大多数患者在诊断时已经进入晚期。此外，一部分晚期鼻咽癌患者对放疗表现出耐药性，治疗后频繁复发和转移，最终导致治疗失败和患者死亡。因此，深入研究NPC放疗耐药性的分子机制，确定额外的放射增敏靶点，并制定提高NPC放疗效果的新方法至关重要。放疗情况下，电离辐射可以通过多种途径诱导肿瘤细胞死亡。深入研究电离辐射促进肿瘤细胞死亡的确切机制，以及探索关键的干预策略，已成为放射增敏研究的重点。铁死亡是放疗诱导肿瘤细胞死亡的主要途径之一，涉及铁离子（Fe2+）催化细胞内活性氧（ROS）的产生，通过Fenton反应形成更有效的羟基自由基。磷脂（PL）是细胞膜的主要成分，这些自由基则会引发磷脂（PL）中多不饱和脂肪酰基（PUFA）的过氧化。过氧化导致磷脂双层破坏，膜通透性增加，最终导致细胞死亡。最近的研究证实，电离辐射可导致细胞内ROS大幅增加，并通过铁死亡诱导肿瘤细胞死亡——这是除细胞凋亡外放疗诱导细胞死亡的重要机制。因此，增强细胞内多不饱和脂肪酸的过氧化以促进肿瘤细胞铁死亡已成为放射增敏的关键。图1 靶向环状RNA ADARB1通过协同促进铁死亡提高鼻咽癌的放射敏感性（摘自ACS Nano ）环状RNA（circRNA）是一类共价闭环RNA分子，在前体RNA剪接过程中通过某些序列的3'和5'末端反向连接形成。最近的研究表明，circRNAs可以在多个水平上调节细胞内的基因表达，包括转录前和转录后阶段，从而在恶性肿瘤和其他人类疾病的发展中发挥关键作用。迄今为止，已在人类转录组中鉴定出数以万计的circRNA，但只对少数进行了功能研究，仍不清楚大多数circRNA的生物学功能和机制。关于circRNAs在NPC放疗耐药中的作用的研究很少。该研究发现了一种最近表征的circRNA，circADARB1（环状RNA腺苷脱氨酶RNA特异性B1），其在NPC组织中高度表达，与患者预后不良密切相关。体外和体内实验均证实，circADARB1可通过抑制细胞铁死亡诱导NPC的放疗耐药。聚合物纳米材料，尤其是聚合物点（Pdots）由于其优异的光学性能和生物相容性，已成为肿瘤诊断和治疗的重要工具。其纳米级封装和靶向递送特性能够精确释放药物，增强治疗效果，同时降低对健康组织的毒性。因此，该研究开发了一种肿瘤细胞膜包被的聚合物量子点纳米材料，携带靶向circADARB1的siRNA序列和铁离子。这种纳米复合物下调了circADARB1的表达，同时提高了细胞内铁浓度，协同促进NPC细胞放疗诱导的铁死亡杀伤效果。该研究开发的Fe@Pdots-siRNA纳米复合物利用聚合物点独特的载体特性，实现高效的肿瘤细胞靶向和药物释放。通过整合靶向circADARB1的siRNA和铁离子，破坏了与放疗耐药相关的基因表达，还通过铁催化的过氧化反应放大了放疗作用效果，促进了NPC细胞的铁死亡。此外，Fe@Pdots-siRNA纳米复合物显示出纳米技术在增强放射敏感性方面的潜力。体外和体内实验中，Fe@Pdots-siRNA均表现出优异的细胞摄取和相当强的抗肿瘤活性，其通过铁死亡诱导肿瘤细胞死亡的机制已被各种研究证实。动物模型中，作者进一步验证了其在实体瘤中的生物安全性和抗肿瘤作用，为未来的临床应用奠定了基础。通过系统探索和验证纳米治疗NPC的效果，该研究不仅提供了一种有效的放射增敏方法，还突出了纳米技术在靶向癌症治疗中的广阔应用前景，为未来的精准癌症治疗奠定了基础。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c07676![]()
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