生物膜相关手术部位感染（BSSI）是最常见的术后并发症，约占所有手术部位感染病例的80%，导致发病率增加、住院时间延长，甚至死亡。尽管有许多临床实践方法来预防BSSI，且开发了许多抗菌剂来预防和消除致病性BSSI，但感染率相当高。铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性杆菌，是导致BSSI的病原体之一。铜绿假单胞菌很容易粘附并聚集在伤口或植入物表面，合成细胞外聚合物物质（EPS）并形成生物膜，导致持续性、慢性细菌感染。此外，生物膜密集的EPS屏障和群体感应系统会导致高度抗生素耐药性和免疫逃避，使生物膜感染难以治愈。因此，迫切需要开发BSSI治疗的新方法。
已经探索了各种提高抗生素对BSSI治疗效果的方法，如抑制初始细菌粘附、干扰信号转导和破坏生物膜结构。基于纳米技术的抗生素递送已成为对抗生物膜的有效方法。负载抗生素的多功能纳米颗粒通过响应和靶向特殊的生物膜微环境（如酸性条件、低氧气氛、酶和细菌抗体），来治疗生物膜感染。在体外培养和一些表面生物膜模型中，载有抗生素的纳米颗粒已显示强效活性，但临床效果较差。大多数临床BSSI是深部部位感染，特征是血管壁紧密、血管少、富含EPS的生物膜致密，药物蓄积率低，对生物膜的渗透性差，从而导致反复感染和不良预后。
图1 VCAM1靶向和超声激活脂质体有效根除生物膜示意图（图源自Advanced Materials ）
通过受体介导的转胞吞作用，将纳米药物主动转运穿过血管壁，有望克服各种生物障碍（如实体瘤和血脑屏障）。关键在于确定能够在感染部位结合并触发有效细胞转吞作用的靶标。该团队之前开发了一种γ-谷氨酰转肽酶反应性主动转运纳米药物，可以诱导过表达γ-谷氨酰转肽酶的肿瘤内皮细胞的转胞吞作用。由于细菌释放的病原体相关分子模式，生物膜感染通常伴有炎症。血管炎症是循环白细胞和内皮细胞相互作用的结果，由细胞粘附分子介导，细胞因子激活后在内皮细胞上表达。该研究筛选了BSSI的血管炎症受体，发现血管细胞粘附分子-1（VCAM1）在BSSI的内皮细胞上过表达。VCAM1受体是启动跨内皮转运转胞吞作用的重要调节粘附分子之一。作者提出，用VCAM1靶向肽修饰的纳米载体可以通过VCAM1受体介导的转胞吞作用穿过BSSI的紧缩血管。超声空化能够以非侵入性和均相的方式机械破坏细胞外基质，从而促进纳米药物从实体瘤外围扩散到深层实质。该团队已经开发了大小可重构的脂质体，当受到超声（US）刺激时，可以产生稳定的惯性空化效应，在组织和细胞膜中诱导瞬时或致命的孔隙，从而深入渗透到胰腺癌的肿瘤内实质。因此，作者认为大小可重构的脂质体可以通过US诱导的空化深入BSSI的生物膜。整合VCAM1靶向和超声空化可以连续克服血管内皮细胞和EPS的生物屏障以根除生物膜。
该研究设计了一种VCAM1靶向和US激活的脂质体（LPCOTML），其负载了油酰美罗培南（OTM）的活性氧（ROS）反应性类脂前药、类脂Ce6的声敏剂和全氟戊烷。LPCOTML可以识别血流中血管内皮细胞上的VCAM1受体，启动配体/受体介导的转胞吞作用，以便跨内皮转运到BSSI外周。随后，US照射下，LPCOTML通过全氟戊烷的液气相变从纳米颗粒转变为微气泡，引发强烈的超声空化效应，破坏EPS屏障，使其能够深入生物膜。与此同时，US辐射促使声敏剂Ce6产生大量的ROS，催化硫缩酮接头断裂，并触发活性美罗培南（MEM）的释放，从而产生有效的抗菌作用和抗菌膜活性。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202411092
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