基于信使RNA（mRNA）的新冠肺炎疫苗的批准彻底改变了疫苗开发领域，并为开发针对多种疾病的mRNA药物开辟了可能性。mRNA的吸入输送已成为治疗各种肺部疾病的一种很有前途的方法，包括囊性纤维化和癌症。吸入mRNA的一个特别引人注目的应用在于它能够引发粘膜免疫反应，通过控制呼吸道病原体的增殖和传播，作为抵御呼吸道病原体的第一道防线。尽管有希望，但呼吸系统复杂的生理和保护机制是有效吸入mRNA递送的重大障碍。最近开发了几种用于吸入mRNA递送的载体，如聚合物、外泌体和脂质纳米粒（LNPs）。值得注意的是，除了LNP外，基于聚合物和外泌体的载体仍然缺乏临床验证。批准用于临床的LNP是通过可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质通过疏水和静电相互作用的自组装合成的。虽然LNP在临床环境中注射给药后显示出良好的疗效，但它们在吸入给药中的使用遇到了明显的挑战。
对于吸入输送，LNP溶液需要通过喷雾器雾化成微米大小的液滴，以进行深肺沉积。然而，这种雾化过程使LNP受到高剪切力，导致其聚集、分解和过早的mRNA泄漏。泄漏的游离mRNA几乎不能穿透粘液层进入细胞，导致肺部转染不良。因此，在雾化过程中保持LNP胶体稳定性是吸入mRNA递送的关键挑战。最近的研究表明，增加PEG脂质含量可以提高雾化过程中LNP的稳定性。厚的PEG层充当空间屏障，平衡了导致LNP聚集的范德华力。然而，PEG脂质含量的增加也显著降低了LNP的mRNA包封效率、细胞摄取和内体逃逸，最终导致mRNA表达不理想。因此，仍然非常需要能够实现有效吸入mRNA递送的新型LNP制剂，以充分利用mRNA的治疗潜力。
CAS-LNP的普适性（图源自Nature Communications ）
除了空间位阻之外，胶体稳定性的经典理论表明，纳米粒子也可以通过静电排斥来稳定，静电排斥由纳米粒子的表面电荷和周围溶液的离子强度决定。值得注意的是，临床LNP的表面电荷在生理条件下几乎是中性的。研究假设，引入额外的表面电荷可以在LNP之间产生静电排斥，从而大大提高LNP在雾化过程中的胶体稳定性。最近的一项研究表明，使用酸性缓冲液可以给LNPs赋予正电荷，从而在雾化过程中稳定它们，并有效地将mRNA输送到肺部，而不会产生明显的毒性。这些结果表明，肺部可能对带正电的纳米粒子有更好的耐受性，在临床研究中，这些纳米粒子在全身注射后往往会引起毒性问题。尽管如此，这些带正电荷的LNPs主要转染肺上皮细胞，而肺上皮细胞在递送mRNA疫苗方面效果较差。
研究通过将优化量的带负电荷的肽-脂缀合物整合到传统的四组分LNP中，开发了一种称为CAS-LNP（LNP的电荷辅助稳定）的LNP制剂。CAS-LNP在雾化过程中表现出优异的稳定性，并在吸入后显著改善mRNA递送效果。对LNP电荷辅助稳定的拟议机制进行了仔细的研究和论证。CAS策略是一种通用的方法，可以很容易地应用于其他LNP制剂，以提高其吸入后的mRNA递送效率。进一步发现，吸入CAS-LNP主要靶向肺部的树突状细胞，使CAS-LNP成为递送mRNA疫苗的理想候选。使用CAS-LNP吸入输送编码SARS-CoV-2 B.1.1.529（奥密克戎变异株）刺突蛋白的mRNA可引发强大的全身和粘膜免疫反应。此外，使用小鼠转移性癌症模型证明了CAS-LNP作为预防和治疗癌症疫苗的多功能性。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53914-x
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