南京大学生命科学学院院长、博士生导师、教授
张辰宇教授在中日韩大学康养论坛暨国际产学研用合作会议上作报告
“一直以来，我的求学经历都非常顺利，这让我觉得自己是一个幸运的天选之人，这也让我有着比其他人更强的使命感，这种使命感不仅是我要去揭示自然规律，还要把我做的研究转化并应用到临床，去解决现在还没被满足的疾病治疗，甚至是生命从哪里来到哪里去的哲学问题。”
正如Nature特刊在2020年认为细胞外小RNA“正在颠覆生物学”，作为细胞外RNA（exRNA）研究领域的开创者、也是南京大学生命科学学院院长的张辰宇，这无疑是对其科研的精准总结。创新与颠覆似乎始终贯穿着他的整个科研生涯，以在细胞外RNA研究领域的开拓性工作而闻名的他，不仅颠覆了传统生物学观念，还为疾病诊断和治疗开辟了新的途径。
探寻其科研路径，“不经意”的冥冥中注定与抓住突破口就坚忍不拔地坚持或许是对张辰宇最好的“注解”。作为现在有证可考的耕读世家第五代传人，并且从小就生活在哈尔滨工业大学大院里的他，没有继承祖辈及父母的衣钵学习理工，转而让学医成为不想复读的“救命稻草”，没想到，就是这个冥冥中注定的“选择”让张辰宇更加深刻地理解了生命与医学。
尤其在大学三年级涉及临床以及在做了近两年的住院医师后，他非常深刻地体会到生命的脆弱与医生的无力感。“其根本原因还是在于对生命现象和本质规律了解得不够，缺乏基础研究层面的原创性发现。”所以，毕业后张辰宇先后去了日本德岛大学和美国哈佛大学读博和做博士后，“这16年，我做的都是医学基础方面的研究，如内分泌疾病、糖尿病等发病的分子机制，这些研究就是典型的‘生物医药’方面的研究。”
2008年，张辰宇团队在Cell Research杂志上发表了一篇里程碑式的论文，揭示了microRNA (miRNA) 可以在人类血清和血浆中稳定存在。这一原创发现挑战了长期以来认为细胞外RNA只能以无功能降解碎片存在的观念。
这项研究不仅影响深远，还被广泛引用，成为该领域内被引用次数最多的论文之一，而且还激发了全球范围内对于细胞外RNA作为潜在疾病标志物的兴趣。此外，张辰宇还一直致力于将这些科学发现转化为实用的医疗工具，不仅为疾病的早期诊断提供了新的可能性，也为开发新的治疗方法奠定了基础。
难怪美国NIH（美国国立卫生研究院）会在2013年指出“细胞外RNA的发现改变科学研究范式”，7年后Nature特刊也评价，“（细胞外小RNA）在生物学领域引发了一场静悄悄的革命。”
或许，这就是张辰宇及他的团队成为“颠覆者”的原因——大胆的“设想”与创新以及长久的坚持和实践。
科学研究——科学家争分夺秒的“探险之旅”
科学家的每次研究都像是一场激动人心的探险之旅。对于一直致力于细胞外miRNA（小RNA）的研究，并取得了一系列颠覆性和原创性发现的张辰宇而言，难题不仅在于“从0到1”的发现与创新，更在于争分夺秒地将文章发表出来，因为学术竞争如此激烈，在于“只有第一”。
众所周知，在生命科学的广阔天地里，RNA扮演着至关重要的角色。它不仅是遗传信息的传递者，更是生命活动的重要调控者。张辰宇介绍说，在核酸的研究，特别是RNA的研究，前面有两个阶段，“一个是中心法则，另外一个发现了具有和蛋白质一样的特定生物学功能的RNA，包括各种小RNA。”但之前经典生物化学概念认为核酸只能稳定地存在于细胞内并发挥生物学功能，在细胞外只能以无生物学功能的降解碎片存在，因为细胞外RNA水解酶无处不在。
在哈佛大学从事研究期间，张辰宇的主攻方向是代谢研究，也就是糖尿病，但在研究过程中他发现了一个奇特的现象，即在心肌细胞和骨骼肌细胞里面有UCP2（解耦连蛋白2）的mRNA，但却检测不到对应的蛋白。于是，他就联想到哺乳动物细胞中的miRNA能够阻止mRNA向蛋白质的翻译，而不影响mRNA本身，这一现象是否能够解释在心肌细胞/骨骼肌细胞中无法找到UCP2的现象呢？为了验证这一假设，他便开启了验证“猜想”之旅。
当时这也成为了国内最早做的miRNA研究，而经过长时间的实验验证，终于让张辰宇原创发现miRNA可在人类和动物的血清和血浆中稳定存在，于是，2008年，他第一时间就把第一篇细胞外RNA方向的论文投向《自然》杂志，但没想到的是杂志编辑却提出要将论文中肺癌样本的例数从100多例增加到1000多例。“这样的修改要求，得花多少时间才能完成？！”
首届云之南心血管病大会暨长江心血管基础学术会议
尤其当时他还看到《美国科学院院刊》已经发表了一篇结果部分相关的论文，这让张辰宇更为着急，学术竞争如此激励，如果再拖一两个月，他们的原创工作可能永远无法得到承认。其实，他也明白，论文的价值在于发现本身，可当时国内的学术环境，似乎论文不发在《自然》《科学》等杂志上，就算不上好成果，这着实让他苦恼。
好在张辰宇听了朋友的意见，带着《自然》的审稿意见将论文改投Cell Research（《细胞研究》），作为Cell Research主编的李党生知晓事件的始末后带着编辑团队全力以赴，在48小时内审稿完毕，并在修改后立刻安排发表。于是，这篇原创论文在2008年9月3日上线发表，就这样，该研究在生命科学中开辟了“细胞外RNA”的新领域，也成为所有血清miRNA生物标志物研究的基础。“我们使用深度测序对人血清中的miRNA谱进行了表征，并确定了独特的血清miRNA模式，从而将癌症和糖尿病患者与健康受试者区分开。这些发现表明，体内的细胞外环境中是有miRNA稳定存在的，而且特定的血清miRNA谱可作为疾病诊断标志物。”
谷歌学术显示这篇论文目前已被引用近6000次，是中国学者被引用数量最多的论文之一。之后，他和团队又首次证明其介导细胞及组织间通讯与互作，提出“细胞外小RNA是新型信号分子”学说；建立与发展以细胞外小RNA图谱为基础的疾病诊断新范式，率先实现技术的临床转化。
就这样，系列研究重塑了对RNA特性与功能的认知，奠基与引领了“细胞外RNA”生物学新领域，并对生物学、医学、药学、中医药学，乃至食品营养与农学等生命科学相关领域产生了重大影响，全世界的科学家都在继续深入并拓展这个新领域的研究与理解。2013年，美国NIH（美国国立卫生研究院）把血清/血浆、循环、体液和体外环境中的miRNA及其它小RNA统称为“细胞外RNA”，并指出“细胞外RNA的发现改变科学研究范式”；2020年，Nature特刊认为细胞外小RNA“正在颠覆生物学”。
张辰宇和团队的研究挑战着传统的生物学观念，他们勇于探索未知领域，就像通往未知世界的两把“秘钥”，科研与学术合力打开了这扇神秘的“大门”，在这个充满好奇和探索的领域，张辰宇和其他科学家与学者一样，不畏艰难，勇于挑战，追求真理，他们都是勇敢的“探险家”，不断第一时间发现、创新与“颠覆”。
揭示自然规律——把研究转化并应用到临床
无疑，在创新与颠覆的道路上，张辰宇和团队越走越远，不过，实验室的研究无论多前沿，如果不能落地仍旧如同空中楼阁，“缥缈且遥远”，只有将技术转化为临床的应用，才能造福更多的人，而这也成为了张辰宇和团队多年来的“行动指南”。
在之后的研究中他们进一步揭示了miRNA能在细胞外环境中稳定存在的原因，并在2011年发现了食物来源的miRNA可以被人体吸收，并调控人体基因，也就是所谓的miRNA的跨界调控。这项研究在当时也引发了很大的轰动。之后的2021年，他们又揭示了胃部SIDT1蛋白介导食物来源的miRNA吸收的分子机制，为“哺乳动物能吸收并利用食物来源的miRNA这一近十年来细胞外RNA研究领域中最具突破性和争议性的发现之一”提供了有力证据，从而结束了这个领域长达十年的争论。这个发现首先提示了SIDT1有可能在消化道介导miRNA的吸收；第二，他们又颠覆了传统消化生理学的概念，即胃只能吸收水、酒精和几个小分子，大部分的食物成分是在小肠被降解吸收，进而证实了SIDT1介导了胃对食物来源的miRNA的吸收，而且这种介导作用依赖于胃部的低pH环境，这也从进化的角度解释了为什么动物消化系统能完整地吸收利用外源miRNA，因为胃部始终保持低pH的酸性环境，在这种环境下RNA酶基本没有活性，保证了外源miRNA在胃里的稳定性。
此外，在传统中药的研究中，他们又发现金银花在作为中药汤剂时，即使经过长时间煮沸，仍然存在富集的完整序列的MIR2911，这是由于其序列中GC含量高，在高温下仍能保持稳定。在体外和体内试验中，MIR2911能够靶向多种流感病毒基因，抑制病毒复制，减轻病毒感染引起的体重减轻，并降低了小鼠死亡率。该研究还提供了第一个证据，证明植物miRNA可能是中药中的活性成分，并确定了首个有助于抑制病毒感染的植物miRNA。
“一直以来，我的求学经历都非常顺利，这让我觉得自己是一个幸运的天选之人，这也让我有着比其他人更强的使命感，这种使命感不仅是我要去揭示自然规律，还要把我做的研究转化并应用到临床，去解决现在还没被满足的疾病治疗，甚至是生命从哪里来到哪里去的哲学问题。”张辰宇如此直白的“自我剖析”，也让我们更加理解了他身上背负的责任与使命。
于是，基于miRNA可在人类和动物的血清和血浆中稳定存在这项研究，张辰宇和团队在2015年开发出国际上首个针对miRNA标志物的胰腺癌诊断试剂盒并获得国家批准，其对早期胰腺癌的检测准确率达87.6%。“试剂盒在复旦大学附属华山医院推广的应用，2021年上半年做的双盲检测，准确率达到了100%。”
张辰宇直言，让大家看到RNA药物的巨大潜力，其实最大契机还是mRNA疫苗，而早在2010年，张辰宇就和团队发现了外泌体或其他细胞外囊泡中携带的miRNA能够靶向调控基因表达，之后他们还探索了使用外泌体作为RNAi递送载体进行疾病治疗的研究。直到2021年3月他们发表论文，开发了第三代RNAi药物体内递送平台。“但利用培养细胞并提取外泌体的方式，效率并不高。”
张辰宇说，他们发现内源分泌的miRNA可以在极低浓度下发挥功能。于是开始计划将表达特定siRNA的质粒注射到肝脏中，重编程宿主肝脏，并以肝脏细胞为底盘，指导siRNA的合成和自组装成分泌性外泌体，并通过循环外泌体促进siRNA的体内递送，也就是利用人体细胞本身作为细胞工厂，产生分泌型、药用小RNA。
据悉，张辰宇团队使用这种第三代RNAi药物体内递送平台对肺癌（靶向EGFR/KRAS）、胶质母细胞瘤（靶向EGFR/TNC）、肥胖症（靶向PTP1B）和亨廷顿症（靶向mHTT），证实了这种体内自组装siRNA策略能够有效沉默这些关键致病基因，并产生显著治疗效果。“我们将基于这一第三代RNAi药物体内递送平台开发用于脑神经性疾病核酸药物和抗超级菌、抗病毒感染性疾病核酸药物，并在将来为未满足的临床需求带来创新性的治疗方案。”
就这样，张辰宇和团队不仅专注于基础研究，揭示miRNA的生物学功能，同时也关注这些发现的实际应用价值，致力于将这些科学发现转化为实用的医疗工具。或许，科研的“靴子”真正“落地”，才是张辰宇最希望看到的。
挑战传统——有坐冷板凳的勇气，更要有实践的行动力
“做配享冷猪肉的研究，让世界和我们接轨。”
这是张辰宇实验室的座右铭，从建立之初便是如此，20多年始终未变。他解释，在过去文人学问高、人品好，死后是要进文庙，和孔夫子一起享受后人祭祀的冷猪肉。“只有我们长年累月苦学苦研、甘于寂寞，坐得冷板凳，引领科学发展，泽被当下和后世的人类、社会和自然界，才吃得冷猪肉。”
所以，他和团队始终这样严格要求自己，也是这样做的。所谓“知者行之始,行者知之成。”真切地落实与实践同样重要，张辰宇对此深有体会。
其实，当初在美国时张辰宇就早已有了自己的独立实验室，但他还是很想回国发展，用他的话说，“我当时出国留学时就想着学成回国。”正好时任南京大学校长蒋树声到哈佛大学邀请对面实验室的一位南大校友回国创建生命科学学院，但他推荐了张辰宇，于是没有丝毫犹豫的张辰宇作为兼职教授入职了南京大学。直到2002年，南京大学生命科学学院院长换届，于是他又再次抓住这一契机，全职回国，加入南京大学生命科学学院，并出任院长。
在与原华大基因CEO王俊合作中，张辰宇他们在文昌鱼中对miRNA进行深度测序，这也是世界首个对miRNA的深度测序。“这些研究为我们后来在血清、血浆中发现稳定存在的miRNA，以及人体对食物中miRNA的吸收起到了决定性作用。”
接下来，在2007年他就安排硕士二年级的陈熹鉴定miRNA是否能够在血清血浆等体内的细胞外环境存在。但有些意外的是，在张辰宇安排这个实验后，过了两个多星期陈熹还没开始做，当时他还跟实验室其他师弟师妹说，自己是经过严格的生物学和生物技术训练的南大毕业生，不会浪费时间来验证老师错误的想法。“两周后我在实验室堵住他，让他立刻开始去做。没想到，在做完第一个实验后，有了惊人发现的他竟然连续三天三夜没睡，把miRNA在血清和血浆中的验证实验做完了。”
所以，这才有了1年后的2008年他们在Cell Research发表关于miRNA可在人类和动物的血清和血浆中稳定存在的原创发现，可见行动与实践的重要性。“即便有再好的想法，如果没有认真、踏实的实践，同样到不了成功的彼岸。”
张辰宇总是这样鼓励学生们勇于探索和实践未知的领域，就这样他培养了一批批优秀的青年科学家，而学生们对科研始终坚持的精神同样也让他十分感动。
至今，他仍然记得，2009年从人的血清血浆中发现了外源性植物来源的miRNA，就安排读博一的张琳来证明食物中植物的miRNA可以被人和哺乳动物摄食后吸收，并能跨界调控动物的基因和生理病理。踏实勤劳的张琳在前两年的实验中，用线虫、果蝇等miRNA始终没有做出一个正面的结果，但她并没有为了迎合张辰宇而编造数据结果，也没有就此“躺平”——不做或要求改换课题。
相反，勤奋积极的她在重新理顺实验方向后，又用了一年时间基本做完了证明的重要实验，并在诺奖委员会派人来考察时，把每一个实验数据结果（包括前两年负面的结果）都展示给这位教授，展现出良好的科学素养与科学坚守的精神。
正如张辰宇在2005年作为教师代表在博士生入学典礼上的讲话：
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同学们，你们现在可能已在经历着，或即将要经历的研究生活与你生命里的绝大部分时间都充满着貌似重复、又琐碎不堪的事情……可是，正如每一个生命都是不同的，生命中、研究里的每一次重复也都是不同的，也都有它自身的意义。只有你以“每个生命都是不同的”心态应对生命的“重复”，你才可能不会厌倦生命中绝大多数平淡的日子、绝大多数平凡的工作，而你的人生价值和生命的意义就体现在这种“重复”的琐碎之中。
这不仅是张辰宇的感悟，更是他多年研究工作的呕心总结，而让他更为惊喜与自豪的是，这种对科研的坚守精神有了“回应”并被“传承”下来。
张辰宇教授和科研团队
2011年，张辰宇和团队发现了食物来源的miRNA可以被人体吸收，而这项证明胃吸收食物中miRNA的研究主要由当时还在读博一的陈群做的，张辰宇记得这项研究从开始到论文发表一共花了7年多的时间。即便陈群博士毕业都到教育部工作了，但之后的3年里，每年寒暑假他依旧会请假回来继续带师弟师妹做研究，亲自做2～3月的实验，最终让这项研究完成并得以发表，难怪张辰宇会激动地表示：“我为他们感到骄傲。”
感恩科研之路——同行的温暖与支持
在科学研究的道路上，每一步的前行都凝聚着无数人的心血与汗水，除了学生们对科研的坚守精神让张辰宇动容，外界尤其领导和基金委的支持也给了他莫大助力，让他的科研道路能够更加顺畅。
张辰宇感受颇深的是，在食物中miRNA吸收并跨界调控动物基因的论文发表后，从最初的汇报到获得“重大非共识项目”的资助，再到后续的各项支持与推广，每个环节都有“伯乐们”大力支持的身影。
他回忆，论文发表后，国家自然科学基金委员会（以下简称基金委）时任生命科学部副主任冯雪莲教授迅速将此信息汇报给了基金委时任副主任沈岩院士。沈岩院士对此表现出浓厚兴趣，当月便亲赴南京听取了他的详细汇报，并邀请了两位海外华人科学家——王晓凡与付向东教授提供专业意见。
随后，基金委时任医学部主任王红阳院士在医学部咨询委员会的会议上提出了临时动议，要支持资助张辰宇的进一步研究。而这一提议也得到了广泛认可，并由基金委时任主任陈宜瑜特别安排研究人员在基金委学部主任会议上进行了专题报告。最终，该项目获得了作为“重大非共识项目”的专项资助，成为生命科学领域内唯一获得此类支持的研究项目，其重要性可媲美美国国立卫生研究院（NIH）的“Common Fund”项目。
更让张辰宇受触动的是，基金委在支持这一项目的过程中其实也面临着巨大压力。然而，南京大学时任校长吕建院士却在每年的新年工作会议上大力倡导开展类似“根研究与发现”的工作，并在3年前通过“卓越计划”为“细胞外RNA”研究提供了持续稳定的资金支持。
此外，原中国协和医科大学校长巴德年院士也为推广广谱抗病毒MIR2911的研发作出了努力，他亲自组织并参与了国家卫生健康委员会（卫健委）与中国疾病预防控制中心（CDC）的相关协调会议，并出席了国家卫健委召开的“细胞外RNA研究与应用”调研会。2019年12月，国务院主要领导根据调研结果作出了批示，强调“要以市场经济下的举国体制支持细胞外RNA的研究与转化”。
张辰宇说这样的事例还有很多，所以他一直心怀感恩，尤其当这些科研成果被认可又让他离“曙光”更近了一步。因为这些研究不仅加深了人们对miRNA功能的理解，也为未来在医疗健康领域的应用奠定了坚实基础。
到目前为止，人们已经认识到，miRNA几乎参与了所有的生命现象和生命过程的调控，细胞外RNA还能够执行蛋白质无法行使的不可或缺的生物学功能。而这些都是张辰宇一直践行张载横渠四句要求的“结果”，“我一直在努力，尽量把不该死的人或者能够救活的人都救活，希望不辜负我女儿的期望。”
浓浓家国情怀——将个人利益与国家利益结合起来
“为天地立心，为生民立命，为往圣继绝学，为万世开太平。”源自张载的这四句话也是张辰宇认为的中国传统意义上读书人的“形象”，而他也始终认为应把个人利益和国家利益结合起来。
还是在那个入学典礼，他告诉学生们，在开始研究和独立生活时，应把自己的人生目标和研究方向定得大一些、长远些。他提到了一个特殊的日子——7月29日，这是两弹元勋之一的邓稼先由于长期接触放射性物质最终全身出血离开我们的日子，“1996年，为了纪念邓稼先，在这一天，我国进行了最后一次地下核实验。以邓稼先为代表的我的父辈们真正做到了把国家利益放在个人利益之上。”而在张辰宇看来，“即便我们做不到如此，也起码做一个把个人利益和国家利益结合起来的人。”
其实，在回国加入南京大学前，张辰宇就咨询过3个人的意见——他的父亲张乃通（中国第一个航天学院的院长和工程院院士）、原哈工大校长杨士勤教授、原协和医科大学校长巴德年院士。“结果是他们三位都从不同的角度，坚决支持和鼓励我回国发展，看好我的性格和能力能在国内做好，能为国家发展做一些事。”于是，在得到妻子的大力支持后，张辰宇毅然踏上了回国的征途，为了更好地报效祖国。
10岁前在老家扬州被爷爷奶奶带大，之后，张辰宇便跟随到雪国冰城工作的父母开启了生命的第二阶段，于是，在哈尔滨工业大学的院子里他又生活了5年。“爷爷奶奶是学理工的，父亲母亲也是，所以他们也一直希望我能学理工，通信之类的，将来接他们的班。”不过，因为那个时代受过高等教育的人比较传统，对中国传统文学、历史也有比较深入的学习，跟着他们张辰宇同样受到很多文学熏陶，所以他一度想学文，但高考没有考上清华北大，也没有接上父母的理工班，转而让15岁的张辰宇“叛逆”地选择了学医，以逃避复读，就这样，医学以及日后的生命科学机缘巧合地缓缓拉开了“大幕”。
“目及之处，尽书也。”这是张辰宇对童年最深的印象，也深刻地影响他未来的人生。无论是专业书籍还是课外读物，书籍成为伴随其一生最好的“玩伴”，“它是一种最自然的活动”，同时也“成就”了其严谨的治学态度以及创新、颠覆和挑战传统的勇气。
所以也就不难理解，在2016年张辰宇就提出生命科学研究的主要目标：不断获得具有影响科学进程的原创性发现；不断形成有推动科学发展的原创性理论；不断建设可形成引领学科发展的科学学派；不断产生有独创性的颠覆性技术……
无可厚非，张辰宇不仅是一位教书育人的师者，还是一位有思想的科学家，他敢于挑战传统观念，勇于探索未知领域。他的工作不仅在科学界产生了重大影响，为有理想的学生们传道授业解惑，更为医学上疾病预防与治疗方面的应用提供了新的视角，而关于细胞外RNA更多的突破性发现，不仅是其未来的工作重心，也成为了人们的期待——能够更好地改变我们的生活。
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