2024年对恒瑞医药而言，是收获与突破并存的一年：新增2款创新药获批上市、达成两笔共4个产品对外授权交易……更令人振奋的是，恒瑞在去年12月官宣了赴港上市计划，并在不久前向港交所递交了上市申请，有望实现“A+H”两地上市，以更强劲的势头冲刺全球市场。可见，恒瑞医药正站在新的起点上，以乘风破浪之势走上了“星光大道”。恒瑞医药创新研发接连结出硕果，2024年共有2款创新药获批上市，分别为：富马酸泰吉利定、夫那奇珠单抗。如果加上近日获批上市的PCSK9单抗瑞卡西单抗（SHR-1209），目前恒瑞已有18款创新药在国内获批上市。值得一提的是，2024年上半年恒瑞创新药收入同比增长33%至66.12亿元（含税，不含对外许可收入），占总营收比重达到48.6%。如果加上已确认为收入的默克1.6亿欧元对外许可首付款，其创新药收入占比已超过50%，表明恒瑞已成功从仿制药企蜕变成创新药企。![]()
回看2024年新增获批的2款创新药，均具备一定的看点。富马酸泰吉利定是偏向性的MOR激动剂，可以选择性地激活G蛋白偶联通路，而对于β-arrestin-2通路仅有很弱的激活作用，这使其具有中枢镇痛效果的同时，可减轻胃肠道不良反应和减少呼吸抑制不良反应的发生率。作为中国首个自研的1类阿片类镇痛创新药，目前富马酸泰吉利定已获批用于治疗腹部手术后中重度疼痛，且已被纳入国家医保目录，另外针对骨科手术后中至重度疼痛也已申报上市，有望在2025年Q1获批。夫那奇珠单抗是中国首个获批的本土自主研发重组IL-17A单抗，目前已获批用于治疗成人中重度斑块状银屑病，将打破同类进口药物的长期垄断局面。此外，夫那奇珠单抗用于成人活动性强直性脊柱炎已处于上市审评阶段，预计2025年Q2获批，其他适应症还有儿童及青少年中重度慢性斑块状银屑病（Ⅲ期）、银屑病关节炎（Ⅲ期）等，逐步进入商业化收获期。同类产品中，诺华的司库奇尤单抗目前已在中美日、欧盟等全球市场获批多个适应症，2023年、2024年前三季度全球销售额分别高达近50亿美元、45.45亿美元，市场预计其2024年在中国的销售额有望突破50亿元大关。这也给IL-17A单抗领域带来了巨大的想象空间。毕竟，自免药物市场空间巨大，是“重磅炸弹药物”的集中营。夫那奇珠单抗作为恒瑞在自免领域上市的首个创新药，具备斩获广泛自免适应症的潜质，再叠加恒瑞强有力的销售铁军加持，未来也有望在整个市场分一杯羹。除新药获批数量保持稳定外，恒瑞医药在出海方面也是收获满满：2024年完成了两笔共4款产品的对外授权合作，潜在总交易金额超过70亿美元，并有3款首仿药在美国获批上市（截至去年10月）。尽管2024年达成对外BD交易的数量不及2023年，但潜在交易总额大幅提升，其中在5月通过NewCo模式达成了超60亿美元的合作（其中首付款和近期里程碑总计1.1亿美元），还取得合作伙伴美国Hercules公司19.9%的股权，合作管线为GLP-1产品组合（HRS-7535、HRS9531、HRS-4729）。另一笔海外授权交易是在去年12月达成，恒瑞将SHR-4849（DLL3 ADC）在除大中华区以外的全球权益授权给美国IDEAYA Biosciences公司，潜在交易总额超过10亿美元，其中首付款7500万美元、研发里程碑款+销售里程碑款累计不超过9.7亿美元。值得一提的是，随着口服GLP-1频繁达成BD交易，为恒瑞医药HRS-7535带去了更大的想象空间。例如，2023年11月，阿斯利康以超18亿美元潜在总额从诚益生物引进了ECC5004（AZD5004），Ⅰ期研究显示该药治疗4周减重5.8%；2024年12月，默沙东以超20亿美元引进了翰森制药HS-10535；今年1月，先为达生物将包括每周一次口服GLP-1受体激动剂XW004（Ⅱ期临床）在内的GLP-1产品组合以超24亿美元授权给Verdiva Bio公司。目前，恒瑞医药HRS-7535正在开发多项适应症，包括2型糖尿病（III期临床）、糖尿病肾病（II期）、超重或肥胖（II期），I期研究显示出连续给药4周后体重下降4.38kg的明显减重效果。截至目前，全球还没有口服小分子GLP-1RA获批上市。另一款已处于III期临床的减重管线GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531也颇具看点，II期研究结果显示6mg最高减重16.8%，另外还在开展2型糖尿病、伴心衰的肥胖的II期试验。![]()
除GLP-1药物外，ADC管线再度出海，也是恒瑞医药在2024年的一大突破。最新达成BD交易的SHR-4849（DLL3 ADC），是恒瑞在ADC领域第2款授权出海的管线。此前，已在2023年10月将SHR-A1904（Claudin 18.2 ADC）和口服PARP1小分子抑制剂HRS-1167，以潜在总额14亿欧元授权给了德国默克。Claudin 18.2 ADC方面，全球还没有产品获批上市，而SHR-A1904正在国内开展联合阿得贝利单抗（PD-L1）和化疗用于实体瘤的III期试验，进度处于领先地位，并已展现出显著疗效：根据Ⅰ期研究显示，针对Claudin18.2阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别达到55.6%、88.9%。除胃癌外，SHR-A1904还在开展治疗胰腺癌的I期临床试验。未来该药若能继续读出积极的临床数据，再加上恒瑞销售铁军的加持，一旦上市，SHR-A1904无疑会是恒瑞强有力的新增长点。具有明显的旁观者效应的SHR-4849，正在开发针对晚期实体瘤的Ⅰ期试验，初步研究结果显示治疗小细胞肺癌患者的总应答率（ORR）约73%。目前，全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。
2024年10月，恒瑞医药副总经理张连山在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。”在ADC领域，恒瑞还有多款管线具备出海的潜力，包括SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）。尽管SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）属于竞争热门的HER2 ADC领域，但恒瑞针对该药开展了超过20项临床试验，覆盖广泛的适应症，其中已有6项申请被国家药监局纳入突破性治疗，多项适应症的进度还处于行业领先地位。SHR-A1811申报上市的首个适应症（二线治疗HER2突变NSCLC），进度居全球第2，仅次于阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗（DS-8201）；HER2阳性结直肠癌（Ⅲ期临床）的进度处第1；HER2低表达复发或转移性乳腺癌（III期），进度处第2；HER2阳性不可切除或转移性胆道癌（II期），进度处第2；HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（III期），进度处第3。SHR-A1921布局的适应症也具备差异化优势，相比已上市TROP2 ADC主要获批三阴性乳腺癌，该药治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，在2024年5月被CDE纳入突破性治疗。目前，全球还没有TROP2 ADC获批用于卵巢癌，而SHR-A1921是首个在卵巢上皮癌适应症上进入III期临床的TROP2 ADC，并展示出显著疗效：治疗铂耐药卵巢癌的ORR为42.3%，DCR为100%，mDoR为9.9个月，mPFS为7.9个月，中位OS未达到，6个月OS率为91.9%。SHR-A2102在同类产品中也处于相对靠前的梯队，针对HR+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌均已处于II期临床，治疗尿路上皮癌已处于I/II期临床。截至目前，Nectin-4 ADC赛道，全球仅有辉瑞/安斯泰来的维恩妥尤单抗获批上市，迈威生物9MW2821正在开展治疗尿路上皮癌和宫颈癌的III期临床。![]()
除ADC管线出海的故事尚未落幕外，最受市场关注的还是恒瑞医药在去年12月官宣了赴港上市的计划，这也是其全球化战略的关键一步。
近日，恒瑞医药子公司广东恒瑞医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，批准其自主研发的1类创新药、全球首个超长效PCSK9单抗瑞卡西单抗上市。该产品是恒瑞在心血管疾病领域上市的首个1类创新药。
恒瑞官微披露，此次获批上市的适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于接受中等或以上剂量他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标的原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者；或单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(ApoB)水平。
目前，我国降脂药物以他汀类药物为基石，临床血脂达标率仍不理想。他汀类药物治疗效果有限，即便是加倍剂量的他汀，降脂效果提升也并不明显（仅6%左右），且可能导致相关副作用显著增加。对此，近年来备受瞩目的PCSK9单抗类药物与他汀类药物的联合治疗方案应用越来越广泛，但在给药频率上仍存在一定局限性，患者需要每日服用他汀类药物且频繁注射PCSK9单抗类药物，不利于患者依从性，从而影响治疗效果。
注射用瑞卡西单抗是恒瑞医药自主研发的抗人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的人源化单克隆抗体，优选lgG1蛋白亚型，提升与抗原结合的特异性和亲和力；并引入“YTE”氨基酸突变技术延长其在体内的半衰期。结构上的双重智选，为瑞卡西单抗在临床研究中取得重要突破性成果奠定了基础。
本次获批主要是基于三项III期注册临床试验（REMAIN-1、REMAIN-2和REMAIN-3）的结果。瑞卡西单抗获批的给药方案包括150 mg Q4W（每4周一次）和300 mg Q8W（每8周一次），III期注册临床试验显示，瑞卡西单抗可有效降低LDL-C、TC、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、ApoB和脂蛋白(a)[Lp(a)]水平。
瑞卡西单抗注射间隔可长达8周，突破了目前国内外已获批的PCSK9单抗需要每2周、4周或6周的注射频次。同时可为患者提供单月、双月的灵活用药方案，且随给药间隔延长，治疗剂量同比例增加，不会额外增加注射剂量与患者经济负担，患者依从性更好。与其他PCSK9抑制剂相比，瑞卡西单抗还可单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以满足不同患者的实际治疗需求和意愿，为我国血脂异常患者的长期管理带来新选择。
恒瑞医药作为国内领先的创新型国际化制药企业，多年来一直致力于推动医药科技创新，提升医疗服务水平。此次瑞卡西单抗的获批，再次证明了公司在创新药物研发方面的强大实力。截至目前，恒瑞医药已在国内获批上市18款1类创新药，另有90多个自主创新产品正在临床开发，约400项临床试验在国内外开展。
表1 恒瑞医药国内获批上市的18款1类创新药
其中，获批的18款1类创新药涵盖了多个治疗领域，包括肿瘤、心血管疾病、糖尿病等。这些创新药不仅在国内市场取得了显著的临床效果和市场份额，部分产品还获得了国际认可。例如，阿帕替尼是全球第一个晚期胃癌口服小分子靶向药物，其临床研究覆盖多个癌种领域，相关研究成果多次登上国际著名学术期刊。一直以来，恒瑞医药的创新药研发策略注重自主研发与国际合作相结合，通过不断加大研发投入，提升研发效率和创新能力。恒瑞在肿瘤领域的创新药如卡瑞利珠单抗、吡咯替尼等，不仅在国内市场取得了良好的销售业绩，还通过国际多中心临床试验，逐步走向国际市场。过去的2024年，是收获与突破并存的一年。而在新的一年，恒瑞医药也是捷报频传，为2025年开了个好头。1月6日，向港交所递交了上市申请；1月9日，SHR4640片（Ruzinurad）在国内申报上市，用于原发性痛风伴高尿酸血症的长期治疗，成为国产首个申报上市的URAT1抑制剂；1月10日，瑞卡西单抗获批上市，成为恒瑞在心血管疾病领域上市的首个1类创新药，也是全球首个超长效PCSK9单抗。展望未来，恒瑞医药还能带来哪些惊喜呢？我们共同期待。2.诚通证券、申万宏源、中邮证券研报
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