肥胖是一种慢性代谢性疾病，近些年来，全球超重和肥胖率正快速增长，已成为威胁人类健康的严重问题。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》，我国 18 岁及以上居民超重率、肥胖率分别为 34.3%、16.4%，其中 18～44 岁、45～59 岁和 60 岁及以上居民肥胖率分别为 16.4%、18.3%和 13.6%，我国居民肥胖率呈上升趋势。肥胖不但导致较高的过早死亡风险，还与各种慢性非传染性疾病的发生相关，包括2型糖尿病、脑卒中、冠心病、高血压、呼吸系统疾病、骨关节炎和胆结石等。研究表明，到2030年我国成年人超重肥胖率可达 65.3%，归因于超重肥胖的医疗费用可能为4180亿元人民币，约占全国医疗费用总额的 21.5%，未来中国城乡居民超重肥胖率及其所造成的经济负担将呈上升趋势。因此，肥胖防控已刻不容缓。针对肥胖适应症，GLP-1减肥药市场已步入更为紧张刺激的下半场：一边是礼来与诺和诺德两大巨头，在临床试验、产能扩张及商业化上展开了全方位的激烈比拼；另一边，中国药企也在纷纷加速研发步伐，通过提高药物疗效和差异化设计突围。
然而，GLP-1减肥药存在其弊端，比如引发热议的“司美格鲁肽脸（Ozempic Face）”。2024年9月，LANCET发文称司美格鲁肽等GLP-1（食欲抑制激素）受体激动剂减去的体重中，有近25%-39%含量的肌肉。而肌肉质量下降的危害十分巨大，或与免疫力下降、感染风险上升、血糖调节不良等密切相关。因此，未来减重药物的迭代方向——减脂与增肌并重，成为了一批企业的聚焦方向。华创证券指出，由于存在针对老年人肌肉萎缩的抗衰需求、维持癌症病人肌肉质量的治疗需求以及大众对于塑型的消费需求，增肌本身就有望成为和减肥媲美的巨大蓝海市场。目前，相关的减脂增肌靶点包括ActRⅡA/B、MSTN、THR-β、SARM等。ActRII（ACVR2A激活素受体2A和ACVR2B激活素受体2B）是转化生长因子β（TGF-β）受体超家族中的两个重要成员，作为激活素A的II型受体，它们在细胞生长、分化和组织修复等多种生理过程中发挥关键作用。肌肉生长和发育是一个复杂的过程，受到多种因素的调控，其中ACVR2A和ACVR2B作为关键受体，扮演着重要角色。研究表明，抑制这两种受体可以促进肌肉生长并防止肌肉萎缩，这种双重作用使这两个受体成为治疗肥胖和相关代谢疾病的有吸引力的靶点。ActRII 这一靶点的大火始于礼来的收购。2023年7月，礼来在以近20亿美元重金收购Versanis，拿下其主要资产Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）。在一项II期试验(NCT03005288)中，75名体重指数介于28和40之间的2型糖尿病患者在48周内接受了bimagrumab或安慰剂以及饮食和运动咨询，研究结果显示，接受Bimagrumab治疗的受试者脂肪减少超过20%，而安慰剂组体重仅减少0.5%。除了促进脂肪减少外，II期试验还表明，在研究中观察到可使受试者瘦体重增加了3.6%，而安慰剂组瘦体重降低了0.8%。来凯医药布局多款ActRII抑制剂，LAE102(ActRIIA单抗)主攻增肌减脂，LAE103 (ActRIIB单抗)、LAE123 (ActRIIA/B单抗)适应症主要是肌肉萎缩症及其他疾病适应症。2024年11月，来凯医药宣布与礼来签订一项临床合作协议，旨在支持和加速LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。礼来将负责在美国执行一项I期研究并承担相关费用。甲状腺激素受体β（THR-β）通过甲状腺激素的多种代谢作用对肝脏稳态起着至关重要的作用。THR-β激动剂已被证明可以改善脂质代谢。ASC47由歌礼制药研发，是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲状腺激素受体β（THRβ）选择性小分子激动剂。在一项与司美格鲁肽（semaglutide）进行头对头比较的DIO小鼠模型临床前研究中，ASC47治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-63.5%），与司美格鲁肽（-39.6%）相比，具有统计学显著性。在同一项研究中，ASC47治疗组DIO小鼠肌肉总量统计学显著性增加（+5.8%），而司美格鲁肽治疗组DIO小鼠肌肉总量减少（-9.3%）。在一项与替尔泊肽（tirzepatide）进行头对头比较的DIO小鼠模型临床前研究中，ASC47治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-68.0%），与替尔泊肽（-50.4%）相比，具有统计学显著性。在同一项研究中，ASC47治疗组DIO小鼠肌肉总量统计学显著性增加（+8.1%），而替尔泊肽治疗组DIO小鼠肌肉总量减少（-3.8%）。肌肉生长抑制素（MSTN）是TGF-β家族成员，也称为生长分化因子8（GDF8），MSTN主要在骨骼肌中广泛表达，并可在心肌、脂肪、乳腺等多个组织中表达。自从1997年首次被发现以来，MSTN因其在肌肉生长中的负调控作用而受到广泛关注。MSTN通过抑制肌肉细胞的生长和分化来控制肌肉质量，基因突变或敲除MSTN会导致肌肉质量显著增加。在肌肉萎缩症和肌肉衰减综合征等疾病中，抑制Myostatin被认为是一种潜在的治疗策略。此外，MSTN还与代谢性疾病如肥胖、糖尿病等的发生有关，通过调控MSTN的表达水平可以改善患者的代谢状况，降低疾病风险。Trevogrumab是再生元开发的一款MSTN抑制剂，目前正在联合garetosmab（抗激活素A单抗）针对肥胖适应症开展临床Ⅱ期研究。2024年11月，再生元披露了Trevogrumab联合garetosmab的Ⅰ期临床结果。在单剂量研究中，女性接受Trevogrumab
6mg/kg（N=6）、 garetosmab 10mg/kg（N=6）， Trevogrumab 6mg/kg联合garetosmab（1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg）或安慰剂（N=12）。结果显示，使用Trevogrumab 6mg/kg联合garetosmab（10mg/kg）8周后，大腿肌肉体积较基线增加7.7%。而总脂肪量和腹部脂肪量较基线出现下降（-4.6%和-6.7%），体现出联用疗法减脂增肌的临床效果。再生元计划开展一项Ⅱ期临床研究，旨在探索使用或不适用garetosmab，司美格鲁肽联合Trevogrumab能否改善减肥质量，以及探索药物联用的安全性。“减肥药”大火后，研发减少肌肉流失的药物，成为制药企业竞逐的新赛道。减肥和避免肌肉流失是公众面临的一道“既要又要”的难题。多个靶点与减重增肌密切相关，包括ActRⅡA/B、MSTN、THR-β等，国内来凯医药、歌礼制药是这一赛道的佼佼者。当然，除了药物，运动是延缓肌肉快速流失更简便的方式，尤其是阻力运动，可更好的促使肌肉生长信号刺激骨骼肌中的蛋白质合成。数据来源：华创证券-《创新药系列研究：首款减脂增肌药物即将PoC，关注GLP-1RA后新蓝海市场》
《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》
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