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长期使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后的耐药性已成为延长透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者生存时间的障碍。
2024年7月29日，中南大学金鑫唯一通讯在Advanced Science 在线发表题为“HDAC8 Enhances the Function of HIF-2α by Deacetylating ETS1 to Decrease the Sensitivity of TKIs in ccRCC”的研究论文。该研究通过全基因组CRISPR筛选揭示HDAC8参与了ccRCC细胞对舒尼替尼敏感性的降低。
机制上，HDAC8使ETS1在K245位点去乙酰化，促进ETS1与HIF-2α相互作用，增强ETS1/HIF-2α复合物的转录活性。然而，抑制HDAC8对致敏TKI的抗肿瘤效果并不十分理想。随后，抑制HDAC8使NEK1的表达增加，并上调NEK1在T241位点磷酸化ETS1，通过阻碍ETS1-K245位点的乙酰化来促进ETS1与HIF-2α相互作用。此外，还发现TKI治疗通过抑制ccRCC细胞中的STAT3磷酸化来增加HDAC8的表达。这两项发现强调了ccRCC对TKI和HDAC8抑制剂获得性耐药的潜在机制。最后，合成了HDAC8-in-PROTAC，通过降解HDAC8来优化HDAC8抑制剂的效果并克服ccRCC对TKI的耐药性。总之，结果表明HDAC8是针对ccRCC靶向治疗耐药的潜在治疗候选药物。
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透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌（RCC）的主要亚型，约占所有RCC病例的85%。研究表明，大多数ccRCC患者存在VonHippelLindau（VHL）基因突变和功能失活。VHL的早期失活导致细胞内缺氧诱导因子α（HIFα）和血管内皮生长因子（VEGF）表达增加，进一步促进ccRCC血管生成和肿瘤进展。酪氨酸激酶抑制剂（TKI），例如舒尼替尼和仑伐替尼，可抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，已被公认为晚期ccRCC的主要治疗药物。长期使用TKI后的原发性耐药或获得性耐药已成为延长ccRCC患者生存时间的障碍。了解调控ccRCC细胞对TKI敏感性的潜在机制，将有助于揭示提高TKI敏感性的策略，并最终延长ccRCC患者的生存期。 蛋白质翻译后修饰（PTM），例如磷酸化、甲基化、S-棕榈酰化和乙酰化，通过共价添加功能基团或蛋白质、蛋白酶切割调节亚基或降解蛋白质来调节细胞活性。这些不同的PTM广泛参与调节生物活性并进一步增加蛋白质组的功能多样性。近年来，越来越多的PTM被发现在肿瘤耐药中发挥重要作用。乙酰化是一种广泛存在的PTM，其主要机制是在乙酰转移酶的催化下，乙酰辅酶A（乙酰辅酶A）将乙酰基转移到蛋白质上。赖氨酸乙酰化是乙酰化最主要的形式，受乙酰转移酶和去乙酰化酶的调控。蛋白质乙酰化最早在50多年前在组蛋白中被观察到，从那时起，许多细胞功能，包括信号传递、染色质重塑、DNA复制和修复、蛋白质稳定性和运输以及转录控制，都与这一过程有关。据报道，组蛋白乙酰化与癌症中的耐药性（例如TKI耐药性）密切相关。随后，非组蛋白的赖氨酸残基也被发现并因其广泛的调控功能而受到越来越多的关注。重要的是，非组蛋白的乙酰化对于调节癌症中的抗肿瘤药物敏感性至关重要。 HDAC8导致ccRCC对TKI产生耐药性（图源自Advanced Science ）组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一个由18个基因组成的家族，根据它们与各自酵母直系同源物的同源性分为I-IV类。I、II和IV类由11个家族成员组成，称为“经典”HDAC，而7个III类成员称为sirtuins。HDAC参与调控癌细胞的生物学行为，如细胞周期、分化、凋亡、迁移、侵袭和血管生成，特定HDAC家族成员的表达与多种癌症类型的癌症进展和患者生存有关。HDAC抑制剂是一种有效的药物，它可以诱导组蛋白赖氨酸残基的乙酰化，并通过调节细胞周期停滞、化疗敏化、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和上调肿瘤抑制因子来抑制肿瘤进展。先前的研究表明，非选择性HDAC可以有效抑制RCC细胞的代谢活性，并增强对舒尼替尼。I期临床研究表明，抑制组蛋白去乙酰化酶可以逆转TKI耐药性。然而，非选择性HDACis可能引起许多副作用，例如骨髓抑制和凝血功能障碍。因此，进一步明确哪些HDAC家族成员具体参与调节TKI的敏感性，不仅可以为ccRCC提供药物靶点，还可以减少患者的药物副作用。 在本研究中，作者应用全基因组CRISPR筛选发现组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）参与调节ccRCC细胞对舒尼替尼的敏感性。HDAC8是一种独特的I类HDAC，可以识别组蛋白和非组蛋白底物。HDAC8的过表达已被观察到存在于多种癌症（结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、视神经母细胞瘤等）中，HDAC8已成为治疗多种疾病的重要药物靶点。但HDAC8及特异性HDAC8抑制剂是否参与调控ccRCC对舒尼替尼敏感性尚未见报道。因此，了解HDAC8对ccRCC靶向治疗耐药性的影响并阐明其潜在机制对于寻找ccRCC的潜在治疗靶点至关重要。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401142 ![]()
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