对映体贝壳杉烷二萜主要从香茶菜属药用植物中分离，是一类具有重要生物学意义的天然产物，其结构多样性令人瞩目。其中，C20 氧化衍生物占据了重要地位，常以多种氧化模式呈现，尤其是在基本的对映体贝壳杉烯骨架上表现为特征性的 C20 氧化部分 。根据四环骨架中 C–O–C20 键的不同连接方式，这些分子进一步被分为多个亚型，例如单环氧化物和双环氧化物衍生的贝壳杉烷二萜。它们的骨架复杂性得益于额外环氧环的引入，使得分子结构更趋笼状和多环化。
近日，马大为团队报道了四种二环氧化对映体贝壳杉烷二萜的对映选择性全合成，包括 (−)-Macrocalin B、(−)-乙酰基-大环素 B、(−)-异腺苷 A 和 (−)-Phyllostacin I（修订结构）。核心策略基于对高反应性 [3.2.1]-桥头烯酮中间体的分子内 Diels-Alder 反应进行区域选择性和立体特异性捕获。
结合实验和计算研究表明，新型桥头烯酮诱导的分子内环加成可以通过逐步双自由基机制实现。虽然关键步骤中意外观察到了 [2 + 2]-环加成副反应，该团队成功通过前所未有的 Ti(III) 催化的环丁烷开环-成环自由基级联反应重构了目标五环核心。
最终，通过一系列有序的氧化态调控及 C-7,20 半缩酮桥的高效后期组装，合成得到了目标化合物。该策略显著简化了二环氧化贝壳杉烷二萜的合成设计，并为其模块化合成提供了新路径。研究同时凸显了 [3.2.1]-桥头烯酮中间体在构建分子结构复杂性中的重要作用。
文献来源：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c15004
