IF 45.5，不愧是顶刊Cell!樊荣教授团队开发新技术，结合单细胞测序，这篇简直是空间转录组天花板！

文摘 2024-11-04 18:31 山东

嗨喽~甄博如约来给大家分享文献啦！今天这篇可是重量级文献，是由耶鲁大学樊荣教授团队发表自“Cell”的一篇文章，含金量自然是不言而喻，并且分析方法用到了现在很火热的技术——空间转录组，该团队利用该技术揭示了恶性克隆的分布、RNA剪接动态以及肿瘤发生的时空特性。

除此之外，该团队还开发了一种名为Patho-DBiT的新技术，该技术能够同时探测多种RNA物种（如mRNA、miRNA、tRNA等），并进行空间共谱分析，为临床病理评估提供了新的工具。不仅如此，还采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据进行整合，进行无监督聚类分析，识别不同细胞类型。以上这些技术分析皆有助于理解肿瘤微环境中细胞间的相互作用。

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l题目：在档案中空间探索RNA生物学福尔马林固定石蜡包埋组织

l杂志：Cell

l影响因子：IF=45.5

l发表时间：2024年6月

请前往文末获取文献DOI哦~

研究背景

空间转录组学正在彻底改变我们对发育生物学、肿瘤学和疾病病理学的理解，在其原生组织环境中绘制复杂的基因表达模式。然而，到目前为止，该领域的范围主要围绕信使RNA （mRNA）表达的分析。

研究思路

在这个不断发展的领域，作者提出了病理兼容的组织中的确定性条形码（Patho-DBiT ），不仅可以实现空间全覆盖的碱基全转录组测序，还可以解决临床存档的FFPE组织的挑战（图1A）。该平台利用了FFPE标本中自然发生的RNA片段，并将poly(A) tail附加到广泛的RNA物种中，从而克服了与FFPE样品相关的传统障碍，甚至优于冷冻组织进行的检测。作者通过对这些RNA分子进行空间条形码，可以获得对高灵敏度转录组学、选择性剪接、遗传变异谱、microRNA调控、和临床组织中的RNA动力学的更深入的了解

图1A 小鼠胚胎Patho-DBiT工作流程及空间全转录组定位

研究内容

1、小鼠胚胎Patho-DBiT设计及空间全转录组定位

作者使用50 mm像素大小的装置将Patho-DBiT应用于E13小鼠胚胎FFPE切片。无监督聚类显示了20个转录组簇，空间UMAP与H&E染色的相邻切片的组织学紧密一致。Patho-DBiT平均每像素检测到5,480个基因和15,381个独特的分子标识符（UMIs），全基因组泛mRNA和UMI图谱显示出与组织形态和密度的强烈一致性。在相邻切片上进行的重复重复性非常高（图1）。

图1

2、小鼠大脑中区域特异性替代剪接和A-to-I RNA编辑的空间共谱分析

为了证明Patho-DBiT同时映射基因表达和转录后RNA加工的能力，作者分析了FFPE小鼠冠状脑切片。结果显示，Patho-DBiT提供了基因表达的空间描述，区域特异性剪接亚型，以及FFPE小鼠脑切片中的A -to- I编辑。

图2

3、Patho-DBiT概述了临床档案AITL样本的淋巴瘤发生生物学

接下来，作者将空间分析扩展到临床存档的FFPE 组织。无监督聚类揭示了10个空间组织簇与组织学结构对齐，UMAP平均包含5364个基因，每像素 11989个UMAP，描述了标准标记定义的不同细胞类型。为了评估这种长期储存的FFPE切片的捕获准确性，作者使用索引共检测（CODEX）法对相邻组织切片进行了高复杂性空间细胞分型（图3）。

图3

4、通过整合扩展Patho-DBiT与高分辨率组织学的超分辨率组织结构

作者进一步使用100 - 3 - 100微流控装置对 10,000个点进行条形码扫描，以20毫米像素大小对临床肿瘤活检进行空间分析，该患者被诊断为结外边缘区粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT），这是一种低级别非霍奇金b细胞淋巴瘤（BCL）。空间转录组和组织学图像的深度数据融合已被证明可以产生转录组范围的超分辨率表达图谱，并进一步发展为获得整个组织的幻灯片级转录组图谱（图4）。

图4

5、用于肿瘤鉴别的基因组尺度空间序列变异分析

序列变异在RNA转录本中很常见，在很大程度上反映了潜在的基因突变或RNA编辑，这一过程在癌症中经常被解除管制。为了描述这个MALT片段的RNA变异谱，作者实现了一个变异调用管道来识别所有潜在的单核苷酸变异（snv）（图5）。

图5

文章小结

作者开发了一种强大的技术Patho-DBiT，可以在FFPE组织中对丰富的RNA生物学进行空间探索。Patho-DBiT技术展示了在FFPE组织中进行空间转录组分析的潜力，能够为肿瘤研究和临床病理提供重要的分子信息。这一技术的应用可能会改变传统的病理学研究方法，推动精准医学的发展。如果你也对空转感兴趣，或者想结合单细胞测序技术实现课题研究，尽管来找甄博帮忙哦！像文中这写天花板级别的图，甄博也都不在话下！

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