绝了！网络药理学还能结合空间分辨代谢组学？擦亮中医药瑰宝，这招谁能想到？

文摘 2024-10-30 10:30 山东

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中医药的发文6.1，是怎么做到的呢？那就随甄博一起来学一下《Spatially resolved metabolomics visualizes heterogeneous distribution of metabolites in lung tissue and the anti-pulmonary fibrosis effect of Prismatomeris connate extract》这篇文章的可取之处吧！

1.首次发现HG-2具有显著的抗肺纤维化效果。

2.将空间分辨代谢组学技术（MSI）与网络药理学分析相结合，深入揭示了棱柱花提取物的抗肺纤维化代谢机制

3.发现了HG-2的多靶点治疗效果，为肺纤维化新药的开发提供了参考。(ps：紧跟甄博的思路，甄博带领大家挖宝藏！对网络药理学感兴趣的小伙伴抓紧来戳甄博，甄博可以帮你复现好思路，寻觅属于你的财富！欢迎来call~)。

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题目：空间分辨代谢组学可视化肺组织中代谢物的异质分布及Prismatomeris connate提取物抗肺纤维化作用

杂志：J Pharm Anal

影响因子：IF=6.1

发表时间：2024年9月

研究背景

肺纤维化（PF）是一种以肺泡上皮细胞损伤、细胞外基质(ECM)胶原沉积、成纤维细胞/肌成纤维细胞活化增强和增殖，同时伴有炎症损伤和组织结构破坏为特征的终末期疾病。临床上PF主要表现为特发性肺纤维化(IPF)，诊断为后的中位生存期为3 ~ 5年。目前，只有吡非尼酮和尼达尼布被批准用于治疗IPF。因此，迫切需要找到能够有效预防和治疗IPF的新型治疗药物。

研究思路

主要利用空间分辨代谢组学、网络药理学和质谱成像（MSI）技术可视化肺组织中代谢产物的空间分布以及黄根提取物抗肺纤维化效果方面的应用。

研究结果

HG提取物可改善博来霉素BLM诱导的小鼠PF的表征

通过建立BLM诱导的PF小鼠模型，评估HG不同部位提取物的抗纤维化活性。结果显示，HG-2提取物能显著改善小鼠肺功能，减少胶原沉积和羟脯氨酸含量，降低肺组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，表现出与尼达尼布相似的疗效，并且优于其他HG提取物。黄根乙酸乙酯提取物HG-2在改善BLM诱导的PF方面显示出良好效果。

图1 不同HG提取物对小鼠肺纤维化的影响

HG-2 对 BLM 诱导的小鼠PF有剂量依赖性改善作用

进一步评估高、中、低剂量（50、100、200 mg/kg）的HG-2对PF的改善效果。结果显示，HG-2呈剂量依赖性地促进小鼠体重恢复，提高生存率，改善肺功能指标（IC和Crs），减少纤维化组织中羟脯氨酸含量，并改善肺组织病理变化及胶原纤维沉积，表明HG-2对BLM诱导的肺纤维化具有显著的改善作用。

图2 不同剂量的HG-2对小鼠肺纤维化的影响

HG-2 通过抑制 TGF-β1/Smad 通路发挥抗肺纤维化作用

TGF-β被视为肺纤维化的关键驱动因素，其过度激活会诱导成纤维细胞增加产生如胶原等促纤维化因子。通过ELISA和Western blotting实验发现，模型组小鼠肺组织中TGF-β1表达及Smad2/3磷酸化水平显著升高，同时下游蛋白α-SMA和COL1A1表达也增加。经HG-2和尼达尼布治疗后，TGF-β1表达降低，且HG-2各剂量组均能显著降低Smad2/3磷酸化水平，高剂量HG-2对α-SMA和COL1A1表达的抑制作用与尼达尼布相当。TGF-β通过激活其细胞膜受体并引发下游的Smad信号通路来调控纤维化相关基因的表达，从而在纤维化过程中发挥关键作用。

图3 HG-2在BLM诱导的小鼠PF中抑制TGF-β1/Smad通路

超高效液相色谱串联四级杆飞行时间质谱UHPLC-QTOF-MS/MS 鉴定HG-2 主要成分

通过高分辨率质谱数据与已知HG提取物成分对比，并结合不同碰撞电压下的MS/MS数据，共鉴定出HG-2中的26个成分，包括20个萘醌类、4个环烯醚萜类和2个萘醌苷类，部分化合物为同分异构体。表1列出了各鉴定成分的基本信息，图S1总结了其结构式。图4A和4B分别展示了高含量化合物的总离子流图（TIC）和提取离子流图（EIC），图4C显示了HG-2中峰面积排名前10的化合物，均为萘醌类，其中胭脂红1-甲醚和胭脂红的含量最高。

图4 UHPLC-QTOF-MS/MS测定HG-2中生物活性化合物

网络药理学揭示了HG-2对PF的多靶点调控作用

基于UHPLC-QTOF-MS/MS鉴定的HG-2中26个成分，进行了药物靶点预测和PF疾病相关靶点的识别，共收集到429个HG-2相关基因靶点和586个PF相关基因靶点，其中35个共同基因被确定为HG-2治疗PF的潜在靶点，并构建了“药物成分-靶点-疾病”网络。通过PPI、GO和KEGG富集分析，揭示HG-2中关键活性成分与PF相关靶点的相互作用的信号通路。筛选到8个重要活性成分。随后进行分子对接分析进一步验证这些成分与靶点的结合构象，并通过qPCR实验在小鼠肺样本中验证了HG-2对PF相关基因包括受体酪氨酸激酶的抑制作用，HG-2具有多重酪氨酸激酶抑制活性，对PDGFRA、PDGFRB和FGFR1的抑制效果与尼达尼布相当，对MMP2、MAPK1、JUN和STAT3的抑制效果更好。

图5 网络药理学分析及相关靶点验证

HG-2 可恢复 BLM 诱导的 PF 小鼠的代谢特征

MSI描述BLM诱导PF及HG-2干预后小鼠肺组织的原位空间分布和代谢水平变化。利用高灵敏度和高覆盖率的AFADESI-MSI技术，构建正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）模型来分析代谢谱变化，主成分分析（PCA）和热图分析揭示了模型组与对照组之间代谢谱的显著差异，同时HG-2组与对照组部分重叠，HG-2对差异代谢物有一定的改善作用，并在BLM诱导的代谢紊乱中发挥显著的调节作用。

图6 质谱(MS)数据分析

MSI 表征肺组织中代谢物的异质性分布以及 BLM 诱导的 PF 代谢重编程

BLM诱导的小鼠PF涉及氨基酸、脂肪酸和磷脂的代谢变化，与先前研究一致。包括能量代谢、甘油磷脂代谢和嘌呤代谢等多条代谢途径参与BLM诱导的PF。构建代谢网络揭示，代谢产物在肺组织中的分布与类型和生化过程相关，且BLM建模后丰度和分布特征变化，尤其是能量代谢相关产物减少，而脂肪酸和肉碱等产物在肺边缘富集并上调，磷脂代谢也显著紊乱。

图7 BLM诱导小鼠PF的差异代谢物可视化和通路富集分析

MSI 可视化 HG-2在PF中的代谢调控

HG-2调控BLM诱导的PF小鼠肺中代谢物，逆转氨基酸、脂肪酸、酰基肉碱及单甘油酯的上调趋势，并提升甘油磷脂和磷脂的下调水平。通路分析表明，HG-2通过调节多条代谢途径改善代谢失调。

图8 HG-2治疗小鼠PF的差异代谢物可视化和通路富集分析

文章小结

这篇文章主要研究了空间分辨代谢组学在可视化肺组织中代谢产物异质分布以及棱柱花提取物抗肺纤维化效果方面的应用，为疾病临床治疗提供理论参考。看完你是不是也有想法了呢？如果你一时间想不出让人拍案叫绝的研究切入点，又有发文需求，那就赶紧联系甄博，甄博有很多让人眼前一亮的思路可以分享给你哦！甄博坐等大家召唤~

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