![]()
成熟少突胶质细胞产生髓磷脂的能力下降对脱髓鞘疾病和衰老中的再髓鞘形成有负面影响，但其潜在机制尚不完全清楚。
2024年9月12日，四川大学贺雪莲团队在Nature Neuroscience（IF=21）在线发表题为“DOR activation in mature oligodendrocytes regulates α-ketoglutarate metabolism leading to enhanced remyelination in aged mice”的研究论文，该研究表明成熟少突胶质细胞DOR激活调节α-酮戊二酸代谢，导致老年小鼠髓鞘再生增强。
在该研究中，研究人员发现了一种成熟的少突胶质细胞富集的转录共调节因子糖尿病和肥胖相关基因(DOR)/肿瘤蛋白p53诱导核蛋白2 (TP53INP2)，在多发性硬化症供体脱髓鞘病变和老年少突胶质细胞谱系细胞中下调。雌雄小鼠的Dor消融术导致髓鞘生成和髓鞘再生缺陷。野生型和Dor条件敲除小鼠少突胶质细胞的基因组占据和视神经转录组分析显示，Dor和SOX10共同占据髓鞘形成相关关键基因的增强子，包括Prr18，编码一种富集少突胶质细胞、富含脯氨酸的因子。研究发现DOR靶向成熟少突胶质细胞中负责α-酮戊二酸生物合成的基因调控元件，并且对α-酮戊二酸生产和脂质生物合成至关重要。补充α-酮戊二酸可恢复Dor缺陷成年小鼠的少突胶质细胞成熟缺陷，并改善17月龄野生型小鼠溶卵磷脂诱导脱髓鞘后的再髓鞘形成和认知功能。该研究表明，激活成熟少突胶质细胞α-酮戊二酸代谢可以促进脱髓鞘和衰老过程中髓磷脂的产生。少突胶质细胞(OLs)再生髓鞘可恢复跳跃式传导，维持轴突完整性，促进中枢神经系统(CNS)损伤后的功能恢复。再生失败是脱髓鞘疾病的基础，如多发性硬化症(MS)和与年龄相关的衰退。尽管人们普遍认为髓鞘再生失败是由于OL前体细胞(OPCs)分化缺陷所致，但越来越多的证据表明，MS脱髓鞘病变中存在存活或新生成的分化OL，但无法完成髓鞘生成过程。此外，髓鞘再生效率随着年龄的增长而逐渐下降，导致进行性神经退行性疾病和认知功能障。目前，OLs与疾病和年龄相关的髓鞘再生下降的机制仍然难以捉摸，这使得开发有效的治疗方法来改善髓鞘修复具有挑战性。在髓鞘形成或髓鞘再生过程中，OPC分化为能够产生髓鞘的未成熟OL (iOL)，然后是成熟O(mOL)。髓鞘形成的开始和时间是由内在和外在的线索的平衡严格调节。最近对MS病变中广泛存活或新形成的OLs的观察表明，MS中髓磷脂修复缺陷的根本原因是OLs产生髓磷脂能力的丧失，而不是OPC分化能力的丧失。DOR功能丧失会损害中枢神经系统的髓鞘形成（图源自Nature Neuroscience）单个OL可以形成超过50个轴突，每个轴突有多达150层致密的髓鞘膜，这需要巨大的能量代谢。OLs产生髓磷脂需要编码髓磷脂蛋白和参与胆固醇和脂质生物合成的蛋白的基因的转录激活。成熟细胞通常转录沉默或产生最少的信使RNA，并且髓鞘形成所需基因的转录如何在mOLs中被调节仍然不清楚。在该研究中，作者发现甲状腺激素核受体DOR(也称为TP53INP2或C20orf110)的核辅激活因子是mOLs中的转录调节因子，在老年小鼠的MS病变和OPCs中下调。机制分析表明，DOR对α-酮戊二酸(αKG)的产生至关重要，αKG是调节能量、脂质代谢、寿命和生物合成的代谢物。这种调节回路是mOLs产生髓磷脂所必需的，可以在病理状态和衰老中诱导髓鞘再生。参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41593-024-01754-9#Sec33
![]()
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
![]()
![]()
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
