“10亿美元分子”接连诞生！这一靶点会是自免新风口吗？

近两年，针对TSLP靶点的市场消息接连不断地出现，最令人印象深刻的或许是在2023年8月，恒瑞医药将其自主研发的TSLP单抗SHR-1905在大中华地区以外的权益独家授权给One Bio（后更名为Aiolos Bio），根据协议条款，恒瑞医药将获得总计2500万美元的首付款和近期里程碑付款，以及累计不超过10.25亿美元的研发及销售里程碑款。凭借这一资产，Aiolos Bio在2个月之后便宣布完成2.45亿美元的巨额A轮融资，投资者阵容豪华，包括Atlas Venture、贝恩资本、RA Capital等。紧接着在2024年1月，葛兰素史克宣布以10亿美元的预付款和高达4亿美元的里程碑付款收购Aiolos Bio。这一系列交易让恒瑞医药实现了“曲线出海”，业内还有声音认为恒瑞“被赚差价”、“为他人做了嫁衣”。（成立不足一年被GSK 10亿美金首付收购，恒瑞TSLP资产大赚）

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种细胞因子，是经临床验证的炎症反应驱动因素，位于影响各种免疫介导疾病的多个信号级联的上游。这或许也是Upstream Bio公司名字的灵感来源。

TSLP主要由上皮细胞产生，尤其是在肺、胃肠道和皮肤中。树突状细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、角质形成细胞和成纤维细胞也在适当刺激下产生TSLP。针对各种环境触发因素（包括病毒、细菌、过敏原、化学刺激物和物理损伤），TSLP可以启动并放大广泛的先天免疫和适应性免疫反应，包括支持上皮屏障功能、树突状细胞活化、2型先天淋巴细胞活化和存活、免疫细胞募集、诱导2型反应和调节B细胞功能。除了2型炎症之外，还有数据表明TSLP在传递非2型炎症过程中的作用，包括IL-17产生、气道结构细胞的调节和纤维化的促进。因此，TSLP信号传导是与以上皮炎症为特征的人类疾病（包括哮喘、CRSwNP和COPD）相关的多种下游生物学途径的中枢启动子。

目前全球范围内仅有一款靶向TSLP通路的药物上市，即阿斯利康/安进的Tezspire^TM（tezepelumab）。该药在2021年12月被FDA批准作为12岁以上儿童和成人严重哮喘患者的附加维持疗法。据了解，Tezepelumab是第一个也是目前唯一一个没有任何表型或生物标志物限制的严重哮喘治疗方法，与更下游的其他生物制剂作用机制相比，显示出了在炎症级联反应早期阻断TSLP信号传导的益处。今年，安进还宣布Tezepelumab获得了FDA授予的突破性疗法认定，作为附加维持疗法，治疗中度至极重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者。这也进一步证明了TSLP靶向疗法治疗多种炎性疾病的潜力。2023年Tezepelumab销售额达到了5.67亿美元。

不过，自TSLP于1994年被首次发现以来，30年间仅有一款药物成功上市，这从侧面证明了TSLP靶向药物的开发并不容易，先前也有多家大型制药公司如默沙东、罗氏、安斯泰来在TSLP靶点药物开发上折戟，但近年来这一靶点在免疫炎症性疾病中的作用越来越受关注。

此次纳斯达克IPO的Upstream Bio，其管线中唯一的资产正是来自于曾开发过TSLP靶向药物的安斯泰来。

Verekitug（UPB-101）前称为ASP7266，最初由安斯泰来开发并完成了临床前研究和1期单次剂量递增研究，但安斯泰来后续在战略评估后停止了该项目，2020年11月，安斯泰来在其公司网站上公开寻求出售8款在研新药项目，ASP7266便在其中。2021年10月，Upstream收购了ASP7266（Verekitug），这距离该公司成立不过几个月时间。

2021年Upstream Bio创立之时，其主要投资者是OrbiMed（奥博资本）和Maruho。OrbiMed是全球知名医疗健康领域投资公司，投资过再鼎医药、康方生物、荣昌生物、百利天恒等众多知名医药公司。

2022年1月，Upstream Bio宣布获得2亿美元的A轮融资，首次进入公众视野。A轮融资由OrbiMed（奥博资本）和Maruho Co.，Ltd.联合领投，Access Biotechnology、Decheng Capital、HBM Healthcare Investments、TCG X、Omega Funds、Samsara BioCapital和Altshuler Shaham Provident Funds Ltd.参投。A轮融资完成之后Upstream Bio开始推进Verekitug（UPB-101）项目，并建立应对免疫介导疾病的资产管线。

2023年6月，Upstream Bio宣布完成2亿美元的B轮融资，B轮融资由Enavate Sciences和Venrock Healthcare Capital Partners联合领投，其他新投资者Bain Capital Life Sciences和Wellington Management以及A轮投资者OrbiMed、Access Biotechnology、Decheng Capital、Altshuler Shaham Provident Funds Ltd.、TCG X、HBM Healthcare Investments、Omega Funds和Samsara BioCapital参与。筹得资金将用于进一步推进Verekitug（UPB-101）的临床开发。

截至2024年6月30日，Upstream Bio持有现金、现金等价物和短期投资为2.358亿美元，加上本次IPO募得资金，预计现金流将延长到2027年中。

Verekitug（UPB-101）是一种新型重组全人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（mAb），可与TSLP受体（TSLPR）结合以抑制信号传导，而阿斯利康/安进已上市的Tezspire^TM（tezepelumab）则是靶向TSLP配体。根据Upstream Bio新闻稿描述，阻断TSLP受体为单药治疗提供了机会，可以影响各种疾病中多种病理炎症过程的驱动因素。目前该公司正在开展该药用于治疗严重哮喘、CRSwNP（慢性鼻窦炎伴鼻息肉）的2期临床试验，并计划启动治疗COPD（慢性阻塞性肺病）的临床试验。

1b期多剂量递增试验表明了Verekitug可快速和完全地与TSLP受体结合，并快速、显著降低呼出气一氧化氮分数（FeNO）和血液嗜酸性粒细胞水平（eos），在末次给药后持续时间长达24周。基于已发表数据，该研究还表明Verekitug的效力比Tezepelumab高约300倍。另外，药代动力学特征表明，与Tezepelumab（4周给药间隔）相比，Verekitug可将给药间隔延长至24周。1b期研究显示，Verekitug对FeNO的影响比先前报道的Tezepelumab高出约50%。截至目前，Verekitug已经完成了3项1期临床试验，共有120名参与者，其中包括32名哮喘患者。

Upstream Bio表示Verekitug若获得批准，基于其延长的给药间隔和对广泛接受的疾病相关生物标志物的影响，有望成为治疗严重哮喘、CRSwNP和COPD的首选生物制剂。

Verekitug治疗CRSwNP（慢性鼻窦炎伴鼻息肉）和重度哮喘的2期临床试验分别于2024年1月和2024年3月启动，目前正在进行患者入组。这两项独立的2期研究数据预计将分别于2025年下半年和2026年下半年公布。

哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，在美国有2500多万哮喘患者，估计5%-10%是严重哮喘（定义为尽管使用高剂量吸入性皮质类固醇进行了优化治疗但仍未得到控制的哮喘，或需要高剂量吸入性皮质类固醇以防止症状失控的哮喘）。据估计，大约90%的严重哮喘患者有资格接受生物制剂治疗，但目前只有44万名患者接受过生物制剂治疗，这表明超过80%符合条件的患者尚未得到最佳治疗。2023年美国治疗严重哮喘的生物制剂销售额预计约为60亿美元。

CRSwNP（慢性鼻窦炎伴鼻息肉）是一种上气道炎性疾病，其特征是慢性鼻窦炎症以及鼻腔和鼻窦中存在炎性息肉。据赛诺菲估计，美国和欧洲约有90万名CRSwNP患者。据估计，40%-45%的严重哮喘患者也患有CRSwNP，高达65%的CRSwNP患者也患有哮喘，这表明这两种疾病之间具有强相关性。据估计，美国、欧洲主要市场和日本约有20万名CRSwNP成年患者符合条件接受生物制剂治疗。CRSwNP患者的现有治疗选择包括皮质类固醇、手术以及生物制剂，但许多CRSwNP患者的症状依然无法控制，未满足治疗需求依然存在。

根据Verekitug的1期试验数据，Upstream Bio还计划启动首项Verekitug治疗COPD（慢性阻塞性肺病）的临床试验，并已开始2期临床试验的规划活动，包括制定临床试验方案和监管审批策略，预计在2025年下半年完成首例COPD患者给药。

与哮喘类似，COPD是一种阻碍肺部气流的慢性炎症性疾病，通常是由长期接触刺激物（最常见的是香烟烟雾）引起，有哮喘病史的人也更容易患COPD。COPD是全球第三大死亡原因，2019年导致约320万人死亡。近1420万美国人（占成年人口的6.5%）报告称被诊断患有COPD，但实际数字可能更高，因为超过一半的肺功能低下的成年人不知道自己患有COPD。赛诺菲/再生元的度普利尤单抗是目前唯一被批准用于治疗COPD的生物制剂。尽管有可用的治疗方法，但鉴于COPD的高发病率和死亡率，目前可用的药物不足以控制症状或疾病进展。

除了这些适应症之外，Upstream Bio认为Verekitug具有广泛的潜力，并打算利用其独特的属性将其开发为多种TSLP驱动疾病的潜在疗法。

免疫炎症疾病领域存在着庞大的患者群体和未满足治疗需求，TSLP作为炎症和自身免疫性疾病的重要靶点正吸引着越来越多的参与者。据药融圈统计，全球范围内，围绕TSLP靶点开发药物的企业包括安进、阿斯利康、诺华，国产在研企业包括麦济生物、智翔金泰、博奥信/正大天晴、康诺亚/石药集团、恒瑞医药、和铂医药/科伦博泰、荃信生物/健康元、洛启生物、拓创生物等等。（千亿自免疫蓝海，TSLP靶点如何破局）

参考：

NMPA/CDE；

药融云数据www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA/PMDA；

相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；

https://upstreambio.com/；

https://investors.upstreambio.com/news-releases/news-release-details/upstream-bio-announces-closing-293-million-upsized-initial；

https://www.fiercebiotech.com/biotech/inflammation-focused-upstream-set-join-growing-trickle-biotech-ipos；

https://www.businesswire.com/news/home/20231024577944/en/Aiolos-Bio-Launches-with-245-Million-Series-A-Investment-to-Advance-Development-of-Novel-Phase-2-Ready-TSLP-Antibody/；

https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-enters-agreement-to-acquire-aiolos-bio/；等等

此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐