环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一种启动STING依赖性先天性免疫反应的细胞质DNA传感器，它与染色质紧密结合，其催化活性受到抑制。然而，cGAS募集到染色质的机制以及与染色质结合的cGAS（ccGAS）的功能仍不清楚。2024年7月30日，北京大学深圳医院袁林、深圳大学第三附属医院/华南医院吴松等人在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer 的研究论文。该研究在结肠癌耐药机制方面获得重大发现，阐明了mTORC2驱动的ccGAS介导的染色质重编程机制是结直肠癌获得化疗耐药性的关键原因。具体来说，mTORC2介导的人cGAS蛋白第37位的丝氨酸的磷酸化促进其在结直肠癌细胞中的染色质定位形成ccGAS，独立于STING调控细胞生长和耐药性。ccGAS在特定染色质区域募集SWI/SNF复合物，改变与谷氨酰胺分解和DNA复制相关基因的表达。尽管ccGAS缺失抑制了细胞生长，但它在体外和体内均诱导了对氟尿嘧啶治疗的化疗耐药性。此外，阻断ccGAS的下游靶点——肾型谷氨酰胺酶，可克服由ccGAS缺失引起的化疗耐药性。因此，ccGAS通过表观遗传模式协调结直肠癌的可塑性和获得性化疗耐药性。而靶向 mTORC2-ccGAS和谷氨酰胺酶为消除休眠的耐药癌细胞提供了一种有前景的策略。在抗癌治疗的漫长道路上，耐药性一直是最大的绊脚石。50%以上的癌症患者要么具有原发性耐药，要么在治疗过程中会出现获得性耐药。这让临床医生苦恼不已，寻找攻克耐药的"秘籍"成为当务之急。该研究发现，导致耐药的关键原因竟然源自于一类看起来“垂死”的癌细胞。在接受化疗后，一些癌细胞会进入一种“休眠”状态，并呈现出细胞形态可塑性特点。尽管这些细胞失去了增殖能力，但它们却能顽强地存活下来，成为日后复发的"定时炸弹"。那么，这些难以消灭的“休眠”癌细胞究竟是如何“躲过”化疗药物的攻击的呢？研究团队发现，关键在于一种染色质定位的蛋白——与染色质结合的cGAS（ccGAS）。mTORC2蛋白复合体通过磷酸化一种名为cGAS的小蛋白，促使它结合到染色体上形成ccGAS，进而改变肿瘤细胞的基因表达模式。具体来说，ccGAS会在特定的染色质区域招募SWI/SNF复合物，调节与谷氨酰胺代谢和DNA复制相关的基因，使得这些“休眠”癌细胞获得了对化疗药物的耐受性。尽管这种通过染色质重编程获得耐药性的策略，在一定程度上阻碍了肿瘤细胞的增殖，但它却成为了癌细胞顽强存活的“秘籍”。进一步的研究发现，阻断ccGAS下游的肾型谷氨酰胺酶，能够有效克服这种化疗耐药性。这一研究发现，不仅表明ccGAS是优秀的临床肿瘤耐药性标志物，更为临床治疗提供了新的思路。通过同时靶向mTORC2-ccGAS通路和谷氨酰胺代谢，有望消灭这些顽固的"休眠"癌细胞，从而提高治疗的疗效。而更值得期待的是，针对肾型谷氨酰胺酶的抑制剂即将进入临床试验，有望在不久的将来成为新一代抗癌利器。北京大学深圳医院/深圳北京大学香港科技大学医学中心吕国庆博士、深圳大学附属华南医院博士后王倩、军事医学科学院博士研究生林霖、空军总医院叶巧研究员为该论文的并列第一作者，北京大学深圳医院/深圳北京大学香港科技大学医学中心袁林研究员、深圳大学附属华南医院吴松研究员为该论文的共同通讯作者。https://www.nature.com/articles/s41556-024-01473-0
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