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Piezo1是一种机械激活的阳离子通道，可以将机械力转化为各种生理过程。由于其超过2500个氨基酸的大蛋白质大小和复杂的38个跨膜螺旋拓扑结构，Piezo1如何在翻译后修饰以调节其体内机械转导功能仍未被探索。
2024年9月12日，清华大学肖百龙、北京大学欧阳昆富共同通讯在Neuron（IF=14.7）在线发表题为“Phosphorylation of Piezo1 at a single residue, serine-1612, regulates its mechanosensitivity and in vivo mechanotransduction function”的研究论文，该研究表明Piezo1在单个残基丝氨酸-1612上的磷酸化调节其机械敏感性和体内机械转导功能。
自从在哺乳动物细胞中发现压电蛋白(包括Piezo1和Piezo2)作为真正的机械激活阳离子通道以来，Piezo1/2已被发现在广泛的细胞类型中介导细胞机械转导。例如，内皮Piezo1在感知血流相关的剪切应力中发挥关键作用，剪切应力控制血液和淋巴管发育、血管张力和血压调节。星形胶质细胞Piezo1对监测脑机械环境至关重要，并有助于成人神经发生和大脑的结构和功能在感觉神经元的一个子集中，Piezo1介导机械性瘙痒。Piezo2主要作为感觉神经元和特殊感觉细胞(如Merkel细胞)中的主要机械感受器，介导轻触感觉、触觉疼痛，肌肉拉伸本体感觉，性快感，肺膨胀内感受，血压波动，膀胱充血和胃肠道运输。小鼠Piezo1 (mPiezo1)和mPiezo2的结构-功能研究揭示了它们分别具有2,547和2,822个氨基酸的38-跨膜(TM)拓扑折叠特征，它们三聚体形成一个三叶片，螺旋桨状通道，并进行力诱导的构象转换，从高度弯曲状态到扁平状态。Piezo1/2独特的结构设计和卓越的可变形性可能解释了它们在多种细胞类型和生理过程中作为多功能机械转导通道精湛的机械敏感性。尽管在理解压电通道的生理重要性和结构-功能关系方面取得了显着进展，但它们如何在翻译后被修饰以微调其通道特性，以介导其多功能机械转导功能，这在很大程度上仍未被探索。Piezo1的激活可能触发下游信号转导成分的级联，包括Ca2+和蛋白激酶。例如，剪切应力诱导的Piezo1激活导致Ca2+内流和cAMP依赖性蛋白激酶A (PKA)的激活，然后磷酸化并激活内皮细胞一氧化氮(NO)合成(eNOS)产生一氧化氮，一氧化氮是一种关键的血管舒张剂，可引起血管舒张和血压调节。PKA也因介导心脏电-机械耦合的β-肾上腺素能调节而闻名，其中Piezo1作为心肌细胞的主要机械传导通道。在感觉背根神经节(DRG)神经元和异种表达的细胞系中，piezo2介导的机械敏感电流可通过PKA或蛋白激酶C (PKC)激活而增强，这可能是炎症条件下机械性痛觉过敏或异常性痛的原因。尽管PKA和PKC介导了压电通道功能的调节，但目前尚不清楚压电通道是否在特定残基上被PKA或PKC直接磷酸化。在这里，研究人员发现PKA激活增强了机械敏感性，减缓了小鼠Piezo1的失活动力学，并确定了主要的磷酸化位点丝氨酸-1612 (S1612)，它也响应PKC激活和剪切应力。突变的S1612会取消PKA和PKC对Piezo1活性的调节。来自Piezo1-S1612A敲入小鼠的原代内皮细胞失去了PKA和PKC依赖的磷酸化和Piezo1的功能增强。突变小鼠表现出活动依赖性血压升高和运动耐力受损，类似于内皮特异性Piezo1敲除小鼠。综上所述，该研究确定了Piezo1中主要的PKA和PKC磷酸化位点，并证明了其对Piezo1介导的生理功能的贡献。
参考消息：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00581-6
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