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作者：seacat
EGFR突变可以分为常见突变和罕见突变。常见突变就是EGFR外显子19del突变和外显子21 L858R突变。而罕见突变则是个大杂烩，有多种突变组成，临床实践中发现这些罕见突变对靶向药的反应不一。
2021年MD安德森癌症中心发表的EGFR突变新分类系统相比传统分类更能预测靶向药的疗效，其中的PACC突变代表了一大类可以进行靶向治疗的突变类型。那什么是PACC突变？这个突变有什么特点？要怎么治疗呢？
图片来源：摄图网
MD安德森EGFR突变分类更精准
2021年，美国MD安德森癌症中心发布了基于EGFR激酶结构域变化的突变新分类系统。这一分类相比传统的“常见突变”与“罕见突变”划分，更科学地反映了不同EGFR突变对靶向药物的敏感性，能够更精准地预测患者对治疗的反应。
MD安德森将EGFR突变分为以下四大类：
1
经典样突变
（Classical-like mutations）
包括19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变。
特点：对现有靶向药物高度敏感，疗效良好。
2
T790M样突变
（T790M-like mutations）
代表突变为T790M，是一代EGFR靶向药耐药的主要机制。
特点：对三代EGFR靶向药如伏美替尼等敏感，但对一代、二代药耐药。
3
P环和α-C螺旋压缩突变
（PACC mutations）
包括G719X、L747X、S768I等突变。
特点：
1.发生在ATP结合口袋的内表面或α-C螺旋区域，导致药物与ATP口袋结合不稳定。
2.旧有靶向药物疗效较低，需采用更精准的治疗方案。
4
第20号外显子插入突变
（Exon 20 insertion mutations）
由第20号外显子的小插入片段引起，如A763_Y764insFQEA。
特点：一代、二代和奥希替尼疗效差。
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PACC突变的结构和特点
PACC突变，即发生在EGFR激酶结构域的特定区域，包括ATP结合口袋的内表面和α-C螺旋区的C端末尾的突变。这些区域对药物与ATP口袋的结合至关重要。PACC突变改变了ATP口袋的结构，使得靶向药无法稳定结合，削弱疗效。
PACC突变约占所有EGFR突变的12%，对应每年新增超过8万例NSCLC患者。这些患者在亚洲人群中的比例较高，是EGFR罕见突变中的重要类别。然而旧有靶向药如奥希替尼，阿法替尼针对PACC突变的部分位点如G719X患者进行了探索型研究，但是结果不尽人意，疗效不佳，或毒性较大。
PACC突变患者亟待高效低毒的靶向药。
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伏美替尼或成PACC突变治疗新选择
伏美替尼，作为一种国产三代EGFR靶向药，以其对PACC突变的高效性和广谱适应性受到关注。FURTHER研究表明，3倍剂量（240mg/天）伏美替尼在PACC突变一线治疗患者中的最佳缓解率（ORR）高达81.8%。此外，伏美替尼及其活性代谢产物具有“双入脑”特性，使其在PACC突变脑转移患者中达到46.2%的颅内缓解率。即使加倍剂量（160mg或240mg/天），伏美替尼仍保持良好的耐受性，其不良反应（如腹泻、皮疹等）以轻中度为主，安全性数据与标准剂量一致。
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伏美替尼的结构特点与广谱治疗潜力
伏美替尼的结构设计经过多重优化，以解决PACC突变带来的靶向药结合力下降问题。
增强ATP口袋结合力：伏美替尼对ATP结合口袋的适配性显著提高，其分子结构可更稳定地与P环和α-C螺旋区域结合，从而克服PACC突变导致的药物亲和力下降问题。
代谢特性改良：伏美替尼的代谢产物对野生型EGFR的抑制性很低，避免了EGFR相关毒性，同时提升了药物剂量的安全性。双重活性与血脑屏障穿透力：伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）均可穿透血脑屏障，对脑转移患者的抑瘤活性尤为显著。
伏美替尼不仅在PACC突变中表现优异，还适用于其他EGFR突变类型，包括经典突变（19del，L858R）、T790M耐药突变和20号外显子插入突变。这得益于其独特的分子设计，使其能有效覆盖EGFR激酶结构域的多种突变特征。加倍剂量伏美替尼治疗难治的20号外显子插入突变显示出喜人疗效。
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伏美替尼开创EGFR靶向治疗新格局
伏美替尼的精准靶向能力和低毒高效特点，使其成为PACC突变和其他EGFR突变患者的理想治疗选择，开创了EGFR靶向治疗的新格局。通过MD安德森分类体系，伏美替尼的“多靶点精准适应性”得以全面展现，进一步凸显其在EGFR靶向治疗中的核心地位。随着对EGFR突变的深入理解和新药物的不断开发，我们有理由相信，未来的EGFR靶向治疗将更加精准和有效。
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伏美替尼为EGFR PACC患者
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论PACC突变的前世今生和未来，
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第四期：
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第五期：
疗效好，副作用少，还能治疗脑转移，
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