胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最恶性的脑肿瘤之一，预后不良。GBM的标准治疗措施包括手术，随后用替莫唑胺进行同步放疗。放射治疗使患者暴露于受控水平的电离辐射（IR）下，这也是GBM患者治疗方法的重要组成部分。然而，高剂量兆伏级电压辐射通常会导致不可逆的脑损伤。研究表明，大约50-90%的幸存者可能表现出认知功能障碍。放射性脑损伤仍是颅脑放疗最常见的医学并发症，尚未阐明其发病机制。尽管同时进行放疗和化疗，GBM患者的中位生存期仅14个月，大多数患者最终死于肿瘤复发。因此，开发一种可以同时杀死肿瘤并用于放疗后神经元保护的治疗方法尤为重要。
活细胞对IR的吸收可直接损伤原子结构，通过脱氧核糖核酸（DNA）的电离导致电子损失（氧化）和同时添加过量电子（还原），细胞内分子结构受损并最终形成过量活性氧（ROS）。细胞中产生的主要ROS之一是超氧化物（O2·–），过量的超氧化物会对细胞成分造成氧化损伤。金属酶超氧化物歧化酶（SOD）严格控制细胞中超氧化物水平由，是对抗氧化应激的第一道防线。另一方面，过氧化物酶可以催化过氧化氢（H2O2）并生成剧毒的羟基自由基（·OH），诱导细胞凋亡。然而，大多数天然酶的生物稳定性较差，需要合适的催化条件才能发挥活性。
图1 CeVO4的催化治疗示意图（摘自ACS Nano ）
纳米酶是基于纳米材料的人工酶，比天然酶的催化稳定性更高。纳米酶因其结构稳定、不易受外界干扰、合成成本低等特点，在生物医学领域迅速发展，广泛用于肿瘤治疗、组织修复等。研究表明，具有过氧化物酶模拟物（POD-mimic）的纳米酶可以诱导肿瘤细胞的凋亡或坏死。此外，具有SOD酶活性的纳米酶可用于神经元保护、抗动脉粥样硬化、抗炎等。有趣的是，一些纳米酶表现出pH依赖性，如Fe3O4纳米颗粒在中性pH条件下具有pH依赖的双重酶活性，并具有能够清除ROS的类过氧化氢酶（CAT）活性。在酸性条件下，Fe3O4纳米颗粒具有类过氧化物酶（POD）活性，能够产生ROS。其不同的酶活性可用于治疗不同的疾病，因此，探索pH值对纳米酶的调控至关重要。
氧化铈纳米颗粒（CeO2 NPs）等纳米酶是人工酶，因其出色的纳米酶活性、低毒性以及能够根据生物环境的变化调整其电子构型而备受关注，这些特性源于Ce4+（完全还原）和Ce3+（完全氧化）之间氧化态的快速转化。CeVO4是一种钒酸盐，其结构为RVO4类型，其中R是稀土元素。此类材料含有Ce4+/Ce3+和V5+/V4+活化中心，可广泛应用于光催化、氧化降解和电致发光领域。CeVO4纳米酶依赖于表面Ce3+/Ce4+离子的相对比例，类似于CeO2的作用。
由于Ce3+和Ce4+混合价态的存在和氧空位的存在，CeO2表现出多种类酶催化活性，包括类POD、类CAT和类SOD活性，且由于其优异的化学稳定性、生物相容性和非常低的Ce离子浸出，在生物医学应用领域潜力巨大。CeO2纳米颗粒表面上的高Ce3+/Ce4+比率对应于高SOD模拟活性，当Ce3+/Ce4+比率降低时，类SOD活性被抑制并转化为类CAT/POD活性。CeO2纳米颗粒表面上Ce3+和Ce4+的混合化合价促使ROS量增加，该过程取决于酸性pH值，揭示了CeO2的不同酶活性的pH依赖性。然而，尚不清楚CeVO4纳米酶的相关活性，阐明CeVO4的生物学应用和扩展机制尤为重要。
图2 CeVO4的体外疗效评价（摘自ACS Nano ）
CeVO4在生理条件下表现出有效的类SOD活性，能够恢复神经元细胞中的线粒体功能和完整性，继而调节ATP水平，改善IR诱导的神经元损伤。在验证CeVO4在放射性脑损伤关联中的作用时，作者在用CeVO4纳米酶处理的GBM放射治疗模型中发现了一个有趣的发现：CeVO4纳米酶不仅保护神经元细胞免受高剂量IR损伤，还能杀死肿瘤细胞。进一步研究发现，CeVO4纳米酶的活性受pH调控，在酸性环境中表现出很强的类POD酶活性，在中性环境中表现出类SOD酶活性。在酸性肿瘤微环境中，大量CeVO4富集在内体中，通过催化H2O2分解、产生羟基自由基和释放ROS，介导肿瘤细胞凋亡。然而，在神经元细胞的中性环境中，CeVO4发生了细胞内溶酶体逃逸，纳米颗粒主要富集在线粒体内和周围，通过稳定超氧化物水平来预防神经元细胞的IR损伤。总的来说，上述发现为IR诱导的神经损伤和胶质母细胞瘤的治疗提供了参考。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c06616
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