阿霉素作为一种常用的蒽环类药物，由于其高效的疗效，已成为多种癌症化疗的基石。然而，阿霉素的临床应用受到限制，主要是由于其对心肌的毒性作用，如心肌病、心力衰竭和心律失常，但阿霉素引起心肌病的致病机制尚不清楚。多柔比星引起心肌病的发病机制包括药物嵌入DNA、抑制大分子合成、通过抑制拓扑异构酶II引发DNA损伤、自噬障碍、铁死亡、活性氧（ROS）过量产生和心肌细胞凋亡。特别是阿霉素治疗后，氧化应激和ROS通过外源性或内源性途径诱导的心肌细胞凋亡受到了广泛关注。然而，简单应用抗氧化剂并不能预防阿霉素引起的心肌病，这表明这种病理可能涉及比预期更复杂的机制。有报道称，阿霉素可直接促进心肌细胞凋亡，而不涉及ROS的产生和过氧化应激。此外，接受阿霉素化疗的患者血清TNF-α水平升高，接受阿霉素治疗的小鼠心肌中TNF-α表达也增强。已证实TNF-α可能刺激Bax等几种促凋亡蛋白的表达，从而促进心肌细胞凋亡。与其他形式的扩张型心肌病一样，阿霉素诱导的心脏毒性可能表现为广泛的纤维化和分散的心肌细胞伴空泡变性，坏死性心肌病可能存在，尽管不太常见。因此，探索TNF-α相关的发病机制，发现阿霉素诱导心肌病的新治疗靶点是非常必要的。
解整合素和金属蛋白酶（ADAM）家族成员已被认为是胞外结构域脱落的主要蛋白酶。ADAMs是I型跨膜蛋白，由n端信号序列、前结构域、金属蛋白酶结构域、分解素结构域、EGF样结构域、单个跨膜结构域和细胞质部分组成。ADAM17被称为肿瘤坏死因子α转换酶（TACE），可将跨膜TNF-α (tmTNF-α)转化为可溶性TNF-α (sTNF-α)， ADAM17裂解TNF-α是促TNF-α活性的先决条件，这提出了抑制ADAM17可能在TNF-α发挥重要作用的疾病过程中发挥有益作用的可能性。近期研究表明，ADAM17敲除通过调节AMPK信号通路影响自噬，从而减轻心肌细胞凋亡，改善糖尿病性心肌病。然而，心肌细胞ADAM17与阿霉素诱导的心肌病之间的关系尚不清楚。心肌细胞特异性ADAM17缺乏对阿霉素诱导的心肌病的治疗作用及其机制，以及是否干扰阿霉素的抗肿瘤作用尚未见报道。
NS或DOX处理A17fl/fl和A17α-MHCKO荷瘤小鼠的超声心动图测定（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
肿瘤坏死因子受体（TNFR）相关因子（TRAF）家族成员，包括TRAF1-7，是向下游因子传递信号的关键适配分子，参与许多生物过程，如细胞存活。TRAF3与其他TRAFs共享一个定义明确的功能性TRAF结构域，这使得TRAF3具有接头活性，促进跨膜受体胞内结构域复合物的形成并向下游级联传递信号。既往研究表明，TRAF3参与了许多病理生理过程，如作为病理性心肌肥厚的正调节因子，心肌细胞特异性敲除TRAF3可显著减轻小鼠病理性心肌肥厚、纤维化和功能障碍。此外，TRAF3在肝缺血/再灌注（I/R）损伤过程中与转化生长因子-β (TGF-β)活化激酶1 （TAK1）结合，增强下游MAPKs通路的激活，加速I/R损伤过程中的细胞凋亡。TRAF3通过靶向TAK1依赖性MAPKs通路介导蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的神经元凋亡。这些研究提示TRAF3可能在病理性细胞凋亡过程中发挥重要的调节作用。然而，TRAF3在阿霉素诱导的心肌病中的作用仍然难以捉摸，值得探索。
TAK1最初被鉴定为一种丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAP3K），可被TGF-β、TNF-α和白细胞介素-1（IL-1）等多种信号分子激活。TAK1的激活导致IκB的磷酸化和降解，从而激活NF-κB。此外，活化的TAK1还磷酸化并激活MAPKKs，导致JNK、P38 MAPK和ERK等MAPK活化。先前的研究指出，TRAF3通过与TAK1相互作用并增强TAK1的磷酸化和激活，作为缺血性卒中的潜在治疗靶点。TRAF3已被证明通过TAK1依赖性的JNK和NF-κB通路激活来促进肝损伤和炎症。肝细胞TRAF3与TAK1结合，诱导TAK1泛素化和随后的自磷酸化，从而增强下游IKKβ-NF -κB和MKK-JNK信号级联的激活，这是调节肝脏脂肪变性所必需的。然而，TAK1及其下游MAPKs通路在阿霉素诱导的心肌病中的作用尚未报道。基于上述科学问题，研究假设心肌细胞ADAM17通过调节TRAF3-TAK1-MAPKs通路加重阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，抑制ADAM17可能在不影响阿霉素抗肿瘤作用的情况下改善阿霉素诱导的心肌病。研究通过一系列体内和体外实验验证了这一假设。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01977-z
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