尽管化疗仍然是癌症的主要治疗方法，但其疗效受到反应率和不可避免的药物毒性的限制。在过去的几十年里，小分子抑制剂（SMI）领域取得了显著进展，可以更特异性地靶向感兴趣的蛋白质（POI）。例如，慢性粒细胞白血病（CML）已经转变为一种非化疗依赖性慢性疾病，通过应用酪氨酸激酶抑制剂，10年生存率显著提高到83.3%。然而，毒副作用、耐药性和“不可药物”靶点问题等挑战仍然存在。药物的低选择性会无意中影响必需蛋白质，导致脱靶效应。耐药性可能通过各种机制发生，如突变、靶POI的过表达或对替代途径的适应。此外，许多潜在的蛋白质缺乏明确的配体结合，这使得它们无法被常规抑制剂“治疗”。
靶向蛋白质降解（TPD）是一种有前景的策略，利用内在的蛋白质降解系统，如泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体。它提供了一种有价值的方法，可以最大限度地减少脱靶效应并克服耐药性，为传统上“不可治疗”的蛋白质提供靶向治疗，这些蛋白质以前无法通过SMI获得。TPD的概念于1999年由Protenix通过专利申请正式引入，从蛋白质降解机制知之甚少的“迷雾时代”过渡。随后，研究重点转向阐明这些试剂的分子机制，标志着“破译时代”的开始。这一时期的特点是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的发展和对分子胶（MG）机制的更清晰理解。基于这些见解，TPD现已进入“辉煌时代”，其特征是开发新型MG和PROTAC的研究激增。其中许多已经进入临床试验阶段。在过去的五年里，基于溶酶体的TPD已经出现，拓宽了包括细胞外蛋白质降解在内的底物谱。最近的文献已经开始阐明这一发展。综述探讨了TPD的发展和优化，特别是PROTAC和MG，以强调它们的变革潜力和提高其有效性和临床应用的努力，为“富有成效的时代”铺平道路。
TPD的新型技术（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
TPD在药物开发方面具有巨大的潜力，积极努力改进其设计并扩大其应用。这些努力包括探索新的E3连接酶、确定新的靶点、建立设计原则和改进递送方法。尽管有希望，但不完全途径抑制和耐药性等挑战仍然存在。克服这些障碍需要学术界和工业界之间的合作，重点是理论进步、临床试验验证和广泛的临床应用。随着技术的进步，可降解底物的鉴定变得更加精确，TPD有望促进特定蛋白质的深度降解，将自己定位为CRISPR-Cas9等其他新技术的便捷和用户友好的替代品。这种方法不仅允许通过其可逆性进行精确的蛋白质水平控制，只需停止降解剂的给药，而且还提供了增强的特异性，从而减少脱靶效应。由于TPD的快速作用和直接应用，这些特征显著加速了基础研究。
总之，TPD代表了药物开发范式的关键转变。正在进行的研究和临床试验无疑将提供更深入的见解。随着这些创新分子的全部潜力得到探索，TPD有望成为下一代治疗策略的基石，为人类疾病提供更有效和个性化的治疗。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02004-x
—END—
内容为【iNature】公众号原创
