目前，糖尿病溃疡（DUs）是糖尿病的一种严重和多方面的并发症，其治疗面临着重大挑战，残疾率高得惊人。DUs的特点是由于耐药细菌感染、血管生成减少和微环境中的氧化损伤，伤口愈合非常困难。在糖尿病条件下，由于持续的炎症环境引发活性氧（ROS）的过度产生，超过了细胞的自我抗氧化防御，导致氧化应激状态，加剧炎症并破坏线粒体氧化还原稳态，导致广泛的线粒体功能障碍和随后的生物能量失衡，这被认为在细胞分化和增殖过程中的细胞合成代谢中起着关键作用。因此，线粒体功能的恢复已被确定为促进糖尿病伤口组织再生的潜在靶点。
皮质抑素（CST）是一种从大脑皮层和外周组织中分离出来的肽激素，包括免疫系统、胃肠道和内分泌胰腺。CST在免疫细胞中明确表达，似乎参与单核细胞分化，被认为是一种强效的抗炎剂，可以减轻体内的炎症反应。CST缺乏最近与炎症性肠病、肺纤维化、免疫性心肌炎和其他疾病的发展有关。在之前的研究中证明CST缺乏会导致各种炎症状况，包括骨关节炎、椎间盘退变和银屑病等免疫相关异常。最新研究揭示了CST-/-小鼠线粒体功能相关基因表达的显著下调，表明糖尿病伤口的慢性愈合与CST缺乏之间存在潜在关联。研究还显示，糖尿病患者皮肤中CST的表达显著降低。这一证据表明，CST缺乏引起的线粒体功能障碍与糖尿病伤口的慢性愈合密切相关。
酸反应器结构示意图CST@NPs糖尿病伤口愈合机制的级联反应（图源自Bioactive Materials ）
尽管如此，单独应用简单的肽有一些局限性。它们对蛋白酶降解的敏感性、稳定性差、药物作用持续时间短以及需要频繁给药，给患者带来了巨大的生理和心理负担。因此，提高蛋白质和多肽药物在体内的稳定性至关重要。考虑到糖尿病伤口的局部酸性微环境和CST的潜在抗炎特性，开发一种能够诱导局部酸性反应、提高CST稳定性并实现CST持续释放的生物材料对于有效治疗糖尿病伤口至关重要。纳米颗粒（NP）比传统的药物递送系统具有许多显著的优势：（1）NP具有最小的毒性，确保了它们与皮肤的相容性，并创造了一个理想的湿润环境来激活和加速伤口愈合。（2） 特定的纳米粒子可以穿透细胞屏障，进入细胞质空间或触发靶向运输机制，增强药物的保留和疗效。（3） 将纳米粒子与生物活性分子结合可以保护药物在伤口部位免受蛋白酶降解，显著提高其治疗效果。（4） 受控药物释放延长了有效药物浓度的持续时间，减少了副作用，最大限度地减少了给药频率和相关成本，并提高了患者的依从性。
糖尿病伤口具有极其复杂的高血糖、酸性和高活性氧（ROS）的微环境。基于上述极其复杂的微环境，可以设计和制造微环境活性材料或递送系统以提高治疗效果。在研究中，酸响应性药物递送纳米粒子CST@NPs基于伤口表面的酸性环境制备。因此，设计具有pH响应性和可控药物释放功能的纳米颗粒是治疗DU伤口的一种特殊策略。在酸性环境中，两亲性聚合物pDMA-pEPEMA中EPEMA的质子化允许CST的响应性释放。这些纳米递送系统能够将负载药物连续和长期使用到酸性靶位点。与其他聚合物相比，pDMA-pEPEMA具有优异的载药能力、更好的稳定性、更低的给药频率和给药方法的多功能性。
因此，研究制备了CST负载的pDMA-pEPEMA NP(CST@NPs)改善CST的药代动力学特征，增强糖尿病的微血管环境。这种新型的酸响应纳米药物显示出显著的抗炎、抗氧化、抗凋亡和促血管生成特性。研究还评估了CST@NPs在低剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠和小鼠DU愈合的不同阶段。体外研究表明，CST通过抑制炎症反应和促进血管生成有效地促进伤口愈合。这些优势使得CST@NPs成为一种非常有前景的治疗糖尿病伤口的方法，其特征是愈合延迟。研究结果为推进纳米递送系统在治疗DUs方面的发展提供了理论基础和新方法。
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参考消息：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24004481
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