原发性遗传性心律失常的遗传学检查
洪葵刘宏瑜
南昌大学第二附属医院
原发性遗传性心律失常是由单个基因变异引起的孟德尔遗传病，具有家族遗传特征，临床上常见于以下几种类型，长QT综合征（long QT Syndrome, LQTS）、儿茶酚胺敏感性室性心动过速（catecholaminergicpolymorphic ventricular tachycardia, CPVT）、Brugada 综合征（BrS）、短QT 综合征（short QT syndrome, SQTS）和早期复极综合征（Early repolarization syndrome,ERS）。我国2019 年发布的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》和2022 ESC 颁布的心血管疾病基因检测指南及2024 年《心脏离子通道病和致心律失常心肌病基因检测评估中国专家共识》均强调了遗传学检查在遗传性心律失常诊断、危险分层和治疗中的重要作用。遗传学检查通过寻找与遗传性心律失常相关的基因变异，并对发现的变异进行蛋白结构位置预测、人群变异频率以及功能性分析等，评估变异与疾病的关系。众所周知，遗传学检查是心血管疾病个体化治疗和精准医学的基础，但是在临床应用过程中仍存在诸多困境，如基因多样性和复杂性、基因型- 表型不确定性、基因筛查的候选基因、遗传咨询、社会和伦理问题等，以下内容是临床医生面对患者如何进行基因筛查结果的合理解析的关键。LQTS以尖端扭转型室性心动过速（Torsads Point,TdP）为典型心律失常特征，高发心脏猝死（猝死），呈常染色体显性异常。迄今为止，已发现17个与LQTS相关的致病基因，其中以KCNQ1、KCNH2 和SCN5A最为常见，约占基因型阳性患者的90%。基因检测发现的变异位点所在的区域，有助于LQTS 患者的危险分层。既往有研究发现，携带位于跨膜区域的KCNQ1变异的LQT1患者心脏事件风险显著高于变异位于N末端和C 末端患者。KCNH2 成孔区域变异是LQT2患者室性心律失常事件的独立危险因素。基因检测结果也可指导患者个体化药物治疗。β 受体阻滞剂可显著降低携带KCNQ1 变异的LQTS1 患者TdP 和猝死风险。而美西律是携带SCN5A变异的LQTS3患者特异性治疗药物。对于高度怀疑LQTS 的患者（Schwartz评分≥3.5），强烈建议患者完善基因检测，候选筛查基因应包括KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1、CALM2和CALM3。如果在已确定的致病基因中未发现致病性或可能致病性变异，可考虑扩大基因检测范围。对于中度怀疑LQTS的患者（Schwartz评分1.5~3.0），可考虑进行基因检测。儿茶酚胺敏感性室性心动过速是由儿茶酚胺介导的双向性或多形性室性心动过速，为高度恶性的遗传性心律失常，是青少年猝死的常见原因之一。CPVT常为常染色体显性遗传，少部分可见常染色体隐形遗传。目前与CPVT 明确相关的致病基因包括RyR2、CASQ2。在CPVT评分> 3.5 分的患者中，RyR2 变异约占60%。2022 ESC 室性心律失常和心脏性猝死管理指南指出，携带致病性变异是CPVT 的诊断标准之一，并推荐已临床诊断为CPVT的患者完善基因检测和遗传咨询。CPVT或可疑CPVT患者进行基因检测，应选择明确或强证据与CPVT相关的基因（RyR2、CASQ2、TRDN、TECRL、CALM1、CALM2 和CALM3），如检出致病性变异，则应对其家族成员进行级联筛查。如表型阳性但以上基因检测阴性，可考虑进一步检测KCNJ2、SCN5A和PKP2基因。BrS 可根据右胸导联特征性心电图表现和临床症状明确诊断。现已报道的与BrS 相关的基因有24个，但SCN5A 是BrS 唯一明确的致病基因。临床高度怀疑为BrS 的患者，建议进行SCN5A 基因检测。目前已发现7 个与SQTS 相关的致病基因，分别为KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、SLC4A3、CACNA1C、CACNA2B和CACNA2D1，但只有KCNH2 与SQTS 存在明确的疾病关联。基因检测结果有助于SQTS 的诊断，尤其是QTc处于330ms至360ms之间的患者，其候选筛查基因包括KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 和SLC4A3。个体基因组中可携带数以万计的变异，从单核苷酸变异至整个染色体的缺失或重复，遗传学检查有助于全面的评估个体的遗传变异。1997 年，Sanger测序被开发问世，它通过测定DNA 中的碱基序列，可以精确地确定单个碱基的位置和组合，为人类基因组计划奠定了基础，是近30 年来应用最为广泛的DNA 测序技术。由于单个Sanger 测序反应仅可读取近1000 个碱基对序列，对于大规模基因组学或遗传性心律失常致病基因的初始筛查来说，其存在一定局限性。但是在需要对已知的基因突变进行验证时，Sanger 测序仍然是首选的方法之一。其准确性和可靠性使其成为遗传性心律失常诊断中的重要工具。二代测序在21 世纪初出现，是一种高通量的DNA序列分析技术，可以进行全基因组测序和靶向特定基因组区域的捕获测序，如Panel 测序和全外显子组测序。相比传统的Sanger 测序，二代测序具有更快的速度、更高的通量和更低的成本，因此在基因组学、转录组学和生物医学研究中得到了广泛的应用。全基因组关联研究（GWAS）是一种用于识别基因组中单核苷酸多态性与人类疾病和特征之间关联的方法。自2006 年以来，GWAS 方法广泛用于心血管遗传学的表型研究，以确定多因素疾病的易感性变异。孟德尔随机化分析将GWAS 中的遗传变异信息作为工具变量以评估风险因素与疾病之间的因果关系。此外，多基因风险评分通过对GWAS 数据中数个至数百万个单核苷酸多态性进行加权汇总，进而断个体的患病风险，正逐步用于识别导致BrS、LQTS、DCM、HCM等遗传性心血管疾病的常见变异。当先证者还未确定致病基因和变异类型时，临床推荐的一线遗传学检查方法为Panel测序。如果以上方法仍未发现相关致病基因，在临床医生和患者共同商定后，可考虑进行全外显子或全基因组测序。在先证者明确致病性变异后，建议使用Sanger 测序对家庭成员进行级联筛查。当检出相关变异后，对该变异进行致病性分类也是遗传学检查中至关重要的一步。根据美国医学遗传学和基因组学学会（American College of MedicalGenetics, ACMG）/美国分子病理协会（Association forMolecular Pathology, AMP）变异分类框架收集人群统计学证据、功能研究证据、家系共分离证据、计算和预测证据等指标，可将变异分为以下五类，致病性变异（P），可能致病性变异（LP），致病意义不明变异（VUS）、可能良性变异（LB）和良性变异（B）。VUS是指在当前科学知识和技术条件下，无法明确判断其对健康影响的基因变异。其特点是，现有的遗传学、生物信息学、功能研究或流行病学数据不足以将其归类为致病性，也不足以证明其良性，为临床决策和遗传咨询带来挑战。对于携带VUS 变异的个体，医生和遗传咨询师需结合现有的研究资料和疾病特点，为患者提供专业的遗传咨询，帮助患者和家属理解VUS 的含义，并讨论该结果的不确定性和未来的变化。此外，家系成员数量的增加，可改变家系共分离的现象，通过对携带同一VUS的家族成员进行临床和遗传学评估，有助于揭示这一变异的潜在影响。对于某些VUS，进行体外或体内功能研究可能有助于理解其对蛋白功能的影响，从而推断其可能的致病性。值得注意的是，随着新研究和数据的不断累积，VUS的分类可能会变化，需要定期复审和更新，这对医疗体系和患者来说是一个持续的监测和沟通过程。遗传学检查涉及到个体的隐私、家族遗传信息、以及潜在的心理和社会影响，应高度关注。在进行基因检测之前，医务人员应当确保患者或家属充分理解检测的目的、过程、风险和结果。患者应该明确知情并自愿参与检测，并且有权知道他们的基因信息将如何被使用和保护。此外，遗传性心律失常基因检测可能揭示个体患病的风险，同时也会涉及到家族的遗传信息。因此，在进行检测之前，需要考虑如何向家族成员传达检测结果，以及如何处理可能涉及到的家族关系和情感问题。同时，基因检测结果可能会对个体和家庭产生深远的心理和社会影响，包括焦虑、抑郁、社会歧视等，医务人员应当提供心理支持和心理咨询服务，帮助患者和家属应对可能出现的情绪和心理压力。在遗传性心律失常的诊断和管理中，遗传学检查扮演着至关重要的角色，为早期预防、诊断和个体化治疗提供了重要依据。然而，遗传学检查也面临着诸多挑战。在运用遗传学检查时，需要综合考虑患者的临床特征、家族史以及心理和社会因素，制定个性化的治疗和管理方案。同时，我们也需要重视伦理问题，保护患者的隐私和尊严。希望通过共同的努力，充分发挥遗传学检查的优势，为患者提供更精准、更有效的管理方案。
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