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人类医学对遗传性心律失常的认识始于1957年。那年，Jervell与同事Lange-Nielsen 首次报告了伴有耳聋的家族性LQTS 病例，随后其被命名为Jervell-Lange-Nielsen（JLN）综合征。6 年后的1963年，Romano 和Ward 分别报告了不伴耳聋而听力完全正常的LQTS。30 年后的1993 年，Schwartz等代表国际LQTS 协作组提出了LQTS 的诊断标准。至此，做为心律失常领域的一个新分支，遗传性心律失常展现于世。更让人眼前一亮的是，70 多年来，遗传性心律失常领域的迅猛发展，让人眼花缭乱，给人日新月异的感觉。该领域的快速发展，可用世人常用的一个成语概括之：魔高一尺，道高一丈。魔高一尺这是指近年来遗传性心律失常正范围更广、危害更大地损害着人体健康与生命。首先是其发病率有逐年升高趋势。有人评估，遗传性心律失常的发病率已占整体心律失常的5%以上。其次是危害大，其引起的恶性室性心律失常、心脏性猝死的发生也在逐年升高。同时患者的平均发病年龄明显下降，致命性增强，并有明显的家族聚集性，使很多遗传性心律失常患者的猝死年龄＜40 岁。此外，不少患者平素健康，心脏性猝死常为首发症状。这些特点容易产生较大的社会负面影响，甚至引起一定的社会恐慌。以Brugada综合征为例，当今其已成为几个东南亚国家与地区青壮年最常见的猝死引发原因之一，仅次于车祸造成的死亡。此外，遗传性心律失常有效治疗的药物少，而非药物治疗（如ICD）的费用昂贵，使其应用的普遍性受到严重限制，而介入性射频消融的治疗效果仍十分有限。道高一丈这是指面对遗传性心律失常发病率的增高，危害与致死率一直居高不下的严峻情况，临床医生与研究者进行了与时俱进的努力与抗争，并取得了应对遗传性心律失常诊断与治疗的多方位、令人瞩目的进展与提高。众所周知，遗传性心律失常患者，遗传学病变与变异的跨度大、范围广，严重时可表现为整个染色体的缺如或异常，而轻者仅为单个核苷酸的改变。上文讲到，最早发现的JLN 综合征就是常染色体隐性遗传的猝死家系。很快研究者发现更多患者的异常表现为基因组合与排序的异常。而真正使医学遗传学领域（包括遗传性心律失常）发生革命性的飞跃则属1990 年正式启动，直到2022 年完成的“人类基因组序列完整图谱”。这项历时33 年的科学创举，解读了人体染色体上大约2 万~2.5 万个蛋白编码测序，涉及到约30 亿个碱基对的组成与序列，最终结果在2022 年4 月发表在Nature 杂志，成为人类最全、最新、无间隙的基因组序列图谱。人类基因组计划的圆满完成，标志着遗传性疾病和遗传性心律失常的诊治已跨入基因时代，甚至已进入后基因组时代，使临床遗传学检查在遗传性疾病的诊断、危险分层与治疗中的作用得到显著提升。当今，基因测序技术已呈现巨大腾飞，其不仅使全基因测序的时间大为缩短，还使全基因测序的费用奇迹般下降。2001 年，一例全基因外显子的全扫描费用约为一亿美元，而到2009 年仅需10 万美元，2015 年其费用下降到1000 美元，而2024 年每例仅需100 美元。当今，按照病变，按照突变基因的致病特点，已将遗传性心律失常分为：原发性遗传性心律失常、继发性遗传性心律失常和其他类型的遗传性心律失常等三种类型。原发性遗传性心律失常是遗传性心律失常的主体与核心部分，属于单基因突变引起的遗传性疾病，该突变基因仅引起心肌细胞膜上离子通道的病变，而不影响整体的心肌细胞。其先后曾有多种名称：例如心电疾病、心脏离子通道病等。因病变基因不影响整体心肌细胞，患者心脏的形态与结构正常，故称为原发性遗传性心律失常，患者的临床表现也局限在心律失常，而无整体心脏结构与功能病变。广义而言，其本质属于一种特发性心律失常，不伴心脏的器质性病变，患者的查体与体检常正常。应当强调，使原发性遗传性心律失常最终形成一种全然独立疾病的根本原因是2013 年发表的“2013 HRS/EHRA/APHRS 原发性遗传性心律失常诊治的专家共识”。其于2013 年5 月正式发表，是心律学会（HRS）、欧洲心律学会（EHRA）和亚太心律学会（APHRS）专家组拟定和撰写的专家共识，并在2013年6 月获美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国心脏学会（AHA）、美国儿童与先天性电生理学会（PACES）、欧洲儿童心脏病协会（AEPC）正式认可后才予发表。这是世界范围内首个有关原发性遗传性心律失常的专家共识，因此更显其重要性与权威性，截止目前其已发表10 年尚无修订版问世。因此，该共识是国际三大医疗协会HRS、EHRA 和APHRS 共同努力的结果，代表了北美、欧洲和亚太地区心电生理学界的专家意见，为原发性遗传性心律失常的临床诊断、危险分层以及治疗提供了权威的指导意见，囊括了国际著名专家的自身经验和文献的建议。该专家共识明确指出，与其他疾病的专家共识不同，遗传性疾病研究领域尚缺乏随机和盲法研究结果，大部分数据源自患者的随访结果，因此，专家共识中的所有推荐意见均属C 级证据。①心律失常事件：是指患者有或无临床症状而伴有持续性或非持续性自发室速、不明原因的晕厥、复苏成功的心脏骤停；②有症状患者：是指患者发生室性心律失常（室速或复苏成功的室颤）时伴有症状，或伴晕厥发生。对于一些离子通道病的患者，这些症状是随后发生心脏骤停的一个独立预测因子。该共识总结并详细阐述了8 种原发性遗传性心律失常（表1）。![]()
2. 原发性遗传性心律失常可视为：7+1 种从表1 可以看出，8 种原发性遗传性心律失常可简单分为7+1 种，即由7 种快速性和1 种缓慢性心律失常组成。
3. 早复极综合征首次做为一个独立的心律失常而被单列该专家共识首次把早复极综合征单列为一种独立的原发性遗传性心律失常，并与特发性室颤并列存在。需要说明，就在该专家共识发表的5 年前，新英格兰杂志发表的文章还在强调，约60%的特发性室颤患者的体表心电图同时存在早复极波（图1）。![]()
而临床心电图中，发生原因不明的室颤患者中，体表心电图存在早复极波的比例确实很高（图2）。![]()
将早复极综合征单列为一种遗传性心律失常，并从特发性室颤分离出来的做法具有里程碑式的临床价值，而且该共识首次将早复极波的心电图诊断标准明确定义为：体表12导联心电图中有两个或两个以上的连续导联，存在振幅≥0.1mV的J波时则可诊断。4. 原发性遗传性心律失常是一种单基因突变引起的心律失常（表2）![]()
因本刊此次专家笔谈的多篇文章和近年来的很多文献都对原发性遗传性心律失常做了详尽介绍，故本文在此不再赘述，仅重点介绍其中三种。
不明原因的心源性猝死是2013 年专家共识列出的一种原发性遗传性心律失常。顾名思义，这种不明原因的心脏性猝死是指患者猝死后的病理学和毒理学检查结果均为阴性，使猝死患者经详尽的尸检，猝死原因仍不明确。（1）不明原因的婴儿期猝死：其定义为死亡患儿的年龄＜1 岁（SUDI）。（2）不明原因的猝死综合征（SUDS）：其指不明原因的心脏性猝死患者的发生年龄＞1 岁，都归为后者。也有文献称其为“成人猝死综合征”、“心律失常性猝死综合征”等，而引起术语应用中的一些混乱。但要强调，本次对无人见证患者的死亡时间从原来＜1 小时变为＜24 小时，延长了该时间间期。而成人猝死综合征的排除诊断标准本次变得更加严格。还要注意，不明原因的婴儿猝死综合征已成为发达国家新生儿死亡的主要原因，与1~4 岁的儿童猝死相比，其在爱尔兰为49/10 万人，而后者仅为1.4/10万人，高出近35 倍。在美国全社会人口普查中，两者分别为80/10 万人（＜1 岁）vs. 3/10 万人（1~4 岁），并发现改变婴儿俯卧位睡眠姿势后，可明显降低SUDI 的发生率。目前认为这种新生儿特发性心源性猝死的发生机制与CPVT相似，由RyR2 基因突变引起。（2）应进行心脏组织学检查，进而排除已知病因的心脏性猝死，并发现一些遗传性器质性心脏病（例如肥厚型心肌病、特发性左室肥厚等）。（3）组织采样的DNA 检测十分重要，这种遗传学检查可发现约10%的患者存在心脏离子通道相关的基因突变以及其他35%患者的病因学诊断。一旦诊断确定，应当对患者的一级亲属，尤其伴有晕厥的一级亲属给予相关检查，严密随访和相应治疗。特发性室颤是又一种独立的、原发性遗传性心律失常。其定义简单明了，即心脏骤停的幸存者，经各种详尽的病因学检查仍不能明确心脏性猝死发生原因时，即为特发性室颤（IVF）。专家认为，应十分慎重做IVF 诊断，因随着医学检测技术的快速发展，不少患者的致命性心律失常的发生病因最终可被揭示，使真正IVF 的发生比例越来越少。例如2008 年新英格兰杂志发表的文章还坚持认为，60%的特发性室颤患者的心电图存在J 波，而5 年后的2013 年发表的国际专家共识中，则把这种情况不再归为特发性室颤，而是归入独立存在的早复极综合征。（1）当一般常规的心脏病相关检查结果均为阴性时，如有条件，应该进行更加特殊的新技术检查，例如在心脏三维标测技术指导下的局部心肌活检，将能发现不少患者猝死于局灶性心肌炎、吸毒等原因。（2）一项名为CASPER 注册研究的结果表明，经临床评估及详尽的各种检查，可以发现不少已知的心脏病、呼吸系统疾病、代谢性或中毒因素引起的心脏骤停，但最终仍有44%的患者病因不能确认。（3）对疑似IVF 患者进行基因检测时，47%的患者可能存在基因突变，而心脏骤停的婴儿中，存在心脏离子通道的基因学改变者也很多见。（2）可给予一定剂量的奎尼丁等抗心律失常药物的治疗。（4）一级亲属并伴有不明原因的晕厥时，可考虑ICD 治疗。当患者＜50 岁，心脏形态与结构正常，但存在无法解释的心脏进行性传导系统疾病，又排除了骨骼肌疾病者，尤其有家族性PCCD 病史的患者可诊断PCCD。进行性心脏传导疾病是一种严重而有致命性风险的原发性遗传性心律失常，是目前8 种原发性遗传性心律失常中唯一的缓慢性心律失常。其病因不明，但可能的发病机制为心脏特殊传导系统的一种进行性纤维化和脂肪化的病理改变，属于一种退行性的病变或加速性的人体老化，最终形成传导系统的硬化。溯源医史该病曾被称为Lenegre-Lev病。临床常见的类型为特发性PCCD，即心脏形态与结构正常的家族性PCCD，但部分PCCD 患者也能同时合并扩心病。进行性心脏传导疾病患者的临床表现常从轻型病变渐渐加重，25%以上的患者以遗传性右束支阻滞为起病的最初表现，或以轻度的房室阻滞（AVB）（10%）为初始临床表现，再从一度AVB 发展为二度Ⅰ型或Ⅱ型AVB，最终进展为三度AVB。束支阻滞也将逐渐发展成双束支或三束支阻滞，而上述病程常迁延而缓慢。其遗传学的研究过去侧重在染色体水平，认为是一种常染色体的显性遗传，近年来开展的基因突变的研究发现：心脏结构正常者多有SCN5A 或TRPM4 的基因突变，而合并心衰的PCCD 患者可能有LMNA 及SCN5A 的基因突变，其中TRPM4 是一种与钙通道活性相关的突变基因。临床心电图中，PCCD 患者除存在进行性传导系统病变之外，其心电图的P 波时限、PR 间期及QRS波时限也有延长并伴有电轴偏移等。其临床诊断与其他遗传性疾病一样，主要依靠个人病史、家族史和临床心电图表现等，而有家族性传导疾病者，靶向基因检测是诊断不可缺少的重要依据。目前，PCCD 尚无基于遗传学检查结果的危险分层，对于一度AVB 伴双束支阻滞，以及伴有症状的高度AVB 者均属发生猝死的高危患者，应当及时植入起搏器或ICD 治疗。继发性遗传性心律失常是另一种常见的遗传性心律失常，其与原发性遗传性心律失常全然不同，患者遗传性的基因突变直接影响的是自身心肌细胞，引起受累心肌细胞结构与形态的改变，进而进展为自身心脏的原发性器质性心脏病。随着心脏形态与结构病理学的不断进展，进而使患者出现心功能不全和心衰，并引起继发性心律失常，引发晕厥及猝死。由于患者的原发性心脏病有明显的遗传性，故这种心律失常被称为继发性遗传性心律失常。![]()
①致心律失常性右室发育不良（ARVC）（图3A）；②肥厚型心肌病（图3B）；近年来，继发性遗传性心律失常的发病率、原发遗传性心脏病的类型不断扩增。这些患者的临床表现都是先发生遗传性、器质性心脏病，进而在原发心脏病的基础上继发性引起各种心律失常，包括恶性、致命性室性心律失常，进而引发患者的晕厥或心脏性猝死。需要强调，这类患者最早发生的遗传性心脏病与随后继发的各种心律失常有着明显的因果关系，使两者的严重度也呈正相关性，治疗时也要兼顾两者，这与原发性遗传性心律失常的治疗明显不同。此外，在这种患者的中晚期，给患者健康与生命带来的危害多为严重的心律失常。还要强调，原发性与继发性遗传性心律失常有着显著不同，原发性遗传性心律失常的发生机制多为2相折返，其室速的发生基质更为严重而广泛，故发生的室速为多形性室速，容易蜕化为室颤，发生时血流动力学改变也更严重。此外，继发性遗传性心律失常的室速机制多为0相折返，是在心肌各种病变的基础上，形成了发生室速的折返环路，进而发生的是单形性折返性室速，血流动力学改变相对较轻及稳定。清晰而深入地理解原发性和继发性遗传性心律失常发生的不同机制有着重要临床意义。例如两种遗传性心律失常都经常发生室速与室颤，当抗心律失常药物治疗效果欠佳时，都要植入ICD 行心脏性猝死的预防性治疗。但对原发性遗传性心律失常的患者而言，植入ICD 后其内设的终止室速的ATP 功能的开启为Ⅲ类适应证，属于禁忌打开。因患者发生的是多形性室速，ATP 治疗不仅无效，反而能恶化病情及延误治疗。相反，对于继发性遗传性心律失常的患者，植入ICD 后终止室速的ATP 功能必需打开，其能大大提高ICD 的无痛性治疗效果，且终止单形性室速的成功率高，疗效佳。举例而言，ARVC 患者伴发的各种心律失常，包括室速、室颤均属继发性遗传性心律失常，其在右室心肌严重病变的基础上可形成发生室速的折返环路，使每次发生的室速均呈单形性，而当患者存在多形性室速时，几乎可以排除患者ARVC 的诊断。众所周知，ARVC 是最早被发现和认定的继发性遗传性心律失常。其由法国著名学者Fontain 于1977 年率先提出（图4A）。![]()
这种心肌病患者有着明显的遗传性致病因素（桥粒斑蛋白、细丝蛋白C、SCN5A等）。进而影响右室心肌细胞，使右室心肌发生进行性的纤维化和脂肪化，使正常右室心肌细胞进行性减少（图4）。随着病变的进一步加重将导致右室室壁变薄，右室扩大、右室功能下降。及心室电活动的各种异常，包括心电图右胸导联早期出现的Epsilon 波（图5）。![]()
随着病程发展，还将发生单形性、频率不同的右室室速，引起患者严重的临床症状及血流动力学改变。其发生的单形性室速系折返机制引起，而且室速的折返环路每次固定（图6、图7），使每次室速呈单形性，QRS 波形态固定。![]()
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致心律失常性右室发育不良历经二十余年的深入研究，最终于1995 年才被WHO（世界卫生组织）确认为一种新的原发性致心律失常性心肌病，其可引发继发性遗传性心律失常。此后，又经过二十多年的努力与深入研究，最终在2019 年发表了“2019 年HRS 专家共识：致心律失常性心肌病的评估、危险分层及管理”。该共识首次系统地阐述和总结了“致心律失常性心肌病（ACM），以及继发性遗传性心律失常。ACM的定义很简单，即无明显的继发性心脏病（例如缺血性、高血压性、瓣膜性心脏病等）的一种有导致心律失常作用的心脏异常。ACM患者存在明显的遗传性。前文已用较长的篇幅详细阐述和归纳了原发性和继发性两种遗传性心律失常。可以看出，这两种遗传性心律失常的发病机制，临床转归、对人体的危害均存在显著的各自特点，两者很少有交叉和混合之处。但临床医生与研究人员还发现了不少其他有明显家族聚集性发病，并携带遗传性致病基因的患者，而其临床发病特点与上述两型遗传性心律失常存在明显的不同，例如家族性心房颤动、家族性病态窦房结综合征、家族性预激综合征、家族性房速等。有学者提出，这些有遗传倾向又不能简单地归入原发性和继发性遗传性心律失常队列者，可划入第三型遗传性心律失常：其他类型的遗传性心律失常。还有学者指出，最早发现的伴有耳聋的家族性LQTS（即JLN 综合征）不能简单划入原发性遗传性心律失常的范畴，其存在的致病性遗传因素不仅损害了心肌细胞膜上的钾离子通道，引起了LQTS，同时还损害了患者听神经组织的钾离子通道，使患者的听力下降甚至耳聋。结束语如上所述，心律失常学是一个相对古老的学科，而仅有70 年历史的遗传性心律失常，只是其一个年轻的分支，对其研究仍处于快速的发展中。随着该分支的不断发展，还将探索出更多的未知，进而提高我们的认识能力，就其分类问题势必将有不断深入的认识和见解。这就是科学本身最大的魄力，让我们拭目以待。![]()
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