2024年诺贝尔化学奖：蛋白质结构预测与计算设计

北京时间10月9日，2024年诺贝尔化学奖揭晓，聚焦于计算蛋白质设计与结构预测领域，标志着人类理解生命基本构件的新突破。该奖项的一半颁发给David Baker，表彰他在蛋白质设计领域的开创性贡献；另一半则授予Demis Hassabis和John M. Jumper，以表彰他们通过人工智能技术在蛋白质结构预测方面的卓越成就。

2024年诺贝尔化学奖的揭晓，标志着蛋白质研究领域的一个重要里程碑。获奖者们分别在蛋白质设计与结构预测领域做出了杰出的贡献，但两者实际上是互为补充的。蛋白质设计的创新为生物学应用奠定了基础，而蛋白质结构预测的突破则为精准设计提供了强有力的工具。这两个领域的相互交织，推动了从理论到实际应用的跨越，为现代生物学打开了新的大门。

蛋白质是生命的基本构件，其结构决定了它的功能。理解并设计蛋白质的三维结构，是许多生物学家长久以来的梦想。过去，科学家们需要借助复杂的实验技术，如X射线晶体学和冷冻电镜，来解析蛋白质的三维结构。然而，这些方法耗时费力，且只能获得有限数量的蛋白质结构。如何准确预测蛋白质折叠的结构是一个长达50年的公认科学挑战。

通过人工智能技术的引入，这一领域发生了革命性变化。Demis Hassabis和John M. Jumper所领导的DeepMind团队研发的AlphaFold2，能够以近乎实验精度预测蛋白质的三维结构。正如许多科学家所形容的，这是“皇冠上的皇冠”，为生物学的许多领域带来了新的可能。

计算机蛋白质设计的发展历程是一个从理论构想到实际应用逐步成型的过程。在这个过程中，计算能力的提升、算法的创新，以及蛋白质生物学基础的加深理解，共同推动了这一领域的飞速发展。

蛋白质设计领域的过渡，不仅反映了科学家们在算法开发和计算能力上的不断突破，也展现了理论和实验逐步结合的过程。随着对蛋白质生物学的理解不断深入，早期的探索虽然取得了一些进展，但面对更复杂的结构设计时，仍然面临诸多挑战。

以下是详细的关于蛋白质设计的历程回顾，特别聚焦于David Baker的贡献。

计算机蛋白质设计的发展最初受到物理化学原则的指导。研究者们通过将非极性氨基酸放置在蛋白质的内部，而将极性氨基酸暴露在外部，从而尝试设计简单的蛋白质结构。例如，1988年，Regan和DeGrado成功设计了一个四螺旋束的蛋白质，其结构遵循简单的极性和非极性二元代码模型。这标志着蛋白质设计的初步成功，但这种方法在应对复杂结构时显得力不从心。

1997年，计算蛋白质设计取得了一个重要突破。Dahiyat和Mayo使用了一种称为“死端消除”（dead-end elimination, DEE）和蒙特卡罗（Monte Carlo）算法的组合，设计了锌指蛋白。这一成功展示了计算方法在设计具有特定功能蛋白质中的潜力。

进入21世纪，David Baker及其团队推出了广泛使用的Rosetta软件，这是蛋白质结构预测和设计领域的一个里程碑。2003年，David Baker团队利用Rosetta设计了一个全新的蛋白质Top7。Top7的成功不仅在于其精确的预测与实验验证相吻合，还在于该蛋白质的序列与数据库中的任何自然蛋白质没有显著的相似性。这标志着从头设计全新蛋白质成为现实。

此后，David Baker及其团队不断改进Rosetta，使其能够设计出更为复杂的蛋白质结构，并开始涉足功能蛋白质的设计。这种方法超越了简单的结构预测，试图设计具有催化活性或特定结合能力的功能性蛋白质。

在2000年代后期，David Baker团队尝试设计新型酶，这是蛋白质设计中的另一个重大进展。2008年，他们首次设计了一种能够催化retro-aldol反应的酶和能催化Kemp消除反应的酶，目前尚未发现有天然蛋白质可催化Kemp消除反应。虽然初期设计的酶活性较低，但通过实验定向进化(2018年的诺贝尔化学奖)，酶的活性得到了显著提升。这项工作展示了计算设计与实验优化相结合的力量。

除了酶设计，David Baker团队还成功设计了结合小分子的蛋白质。2013年，他们设计出一种能够高选择性结合类固醇分子的蛋白质，展示了计算设计在生物医学领域的应用潜力。这些蛋白质的亲和力通过实验进一步优化，达到了皮摩尔级别的结合力。

在计算能力不断提升的背景下，AI技术逐渐成为蛋白质设计领域的重要工具。David Baker团队将深度学习引入到Rosetta的开发中，使得其蛋白质设计能力得到了大幅提升。与此同时，AlphaFold的诞生和发展为蛋白质结构预测领域带来了革命性变化。David Baker的RosettaFold和DeepMind的AlphaFold2共同推动了这一领域的发展，使蛋白质结构预测的精度达到了前所未有的高度。

David Baker的贡献不仅限于结构预测与设计，他还引领了蛋白质功能设计的新潮流。设计的酶、结合分子、病毒样颗粒等新型蛋白质，已逐渐进入实际应用阶段。未来，计算蛋白质设计将在新药开发、疫苗设计、材料科学等领域发挥更加重要的作用。

本次诺贝尔化学奖首次强调了人工智能与生命科学的深度融合。通过机器学习算法，我们终于对自然界中蛋白质结构完成了完整的建模，大大加快了生物研究的进展。David Baker也曾指出，没有AI的助力，他可能无法取得今日的成就。AlphaFold2以及相关的蛋白质设计技术，已经在全球科研中被广泛使用，为新药开发、疫苗设计等领域带来了巨大的希望。

（点击图片，阅读原文解读）

随着人工智能技术的快速发展，以AlphaFold2和RoseTTAFold为主的蛋白质结构预测方法，彻底颠覆了人们对蛋白预测结构的理解与应用。然而，当前方法往往聚焦于预测蛋白质单体三维结构，而蛋白往往通过与其他生物分子（包括核酸、多糖、金属、小配体等）形成各种复杂的生物分子“组装体”来执行生理功能。不同分子单元之间的复杂结合机制——从共价和非共价结合到金属螯合作用等——在维持“组装体”生物活性方面起着至关重要的作用。因此，有效预测蛋白质与其他生物分子间的结合相互作用和整体三维结构，是一个极具挑战性的科研难题，具有重大的科学研究意义。

近日，中国科学院青岛能源所房森彪助理研究员、德国格瓦大学韦韧博士、中国科学院微生物研究所崔颖璐副研究员和剑桥大学苏林博士在Green Carbon上发表题为“Advancing AI Protein Structure Prediction and Design: From Amino Acid ‘bones’ to New Era of All-Atom ‘flesh’”的文章，针对Baker等人在Science上发布的RoseTTAFold All Atom（RFAA）和RFdiffusion All-Atom（RFdiffusionAA）全原子生物分子“组装体”结构预测深度学习工具（https://doi.org/10.1126/science.adl2528），进行了系统性分析和点评。

随着人工智能技术的迅猛发展，RAFF和RFdiffusionAA方法使得对小分子和大生物分子“组装体”的建模预测进入“全原子建模”时代。不久的未来，多种生物分子组合体和各类功能蛋白质将融入到所有研究领域中。这些工具将在阐明生物分子组合体机制、设计抑制剂、预测特定功能目标、探索变构调控以及促进基于结构的设计等方面发挥关键作用。

S.B. Fang, R. Wei, Y.L. Cui, et al. Advancing AI protein structure prediction and design: From amino acid “bones” to new era of all-atom “flesh”[J]. Green Carbon 2（2024）209-210.

Advancing AI protein structure prediction and design From amino acid “bones” to new era of all-atom “flesh”.pdf

https://doi.org/10.1016/j.greenca.2024.05.001

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