2024年4月19日-21日，第一届Green Carbon青年编委会生物方向研讨会暨“合成生物技术与绿色生物制造——高版本底盘工程”学术沙龙在青岛召开。中国科学院青岛生物能源与过程研究所黄雪年研究员应邀出席并作题为“丝状真菌工业底盘与绿色生物制造”的邀请报告。
丝状真菌工业底盘与绿色生物制造
背景介绍
丝状真菌是一类在医药、食品、农业和化工行业都具有广泛应用的工业微生物，与人类生活密切相关。丝状真菌具备出色的大规模生产工程性状，有望成为一种更具工业化优势的特色合成生物学底盘细胞。在本次邀请报告中，黄雪年研究员系统介绍了研究组在丝状真菌合成生物技术与绿色生物制造研究方向的工作进展，如何通过合成机制解析、工业菌株改造和细胞工厂创制，推动重要医药、化工产品生产技术的提质增效与革新。
黄雪年研究员在“合成生物技术与绿色生物制造——
高版本底盘工程”学术沙龙上作邀请报告
报告内容
01
植物活性聚酮的丝状真菌高效合成
大黄素甲醚是一种已经上市的植物源生物农药，可用于植物白粉病、霜霉病、灰霉病和炭疽病等植物病害的防治。目前，大黄素甲醚需要从中药大黄中提取，由于植物生长条件苛刻且缓慢、化合物丰度低分离难等问题，使得生产成本高且产能有限，生产技术的经济性问题严重限制了大黄素甲醚市场推广。
土曲霉中有一个沉默的地曲霉素生物合成途径，大黄素是其关键中间体化合物。为实现大黄素甲醚的土曲霉合成，研究组首先利用过表达转录调控因子GedR成功实现了地曲霉素生物合成基因簇的激活，产生了一系列大黄素下游代谢衍生物；进而通过关键O-甲基转移酶基因gedA的敲除，成功阻断了大黄素的裂醌反应，实现了大黄素的高效积累；在此基础上，多种策略并举挖掘大黄素-3-羟基-O-甲基转移酶，并进一步通正在高产大黄素的土曲霉底盘中进行异源重构，最终实现了大黄素甲醚的微生物高效合成，百升级发酵产量达到6.3 g/L。
该技术首次实现了植物源杀菌剂大黄素甲醚的微生物高效合成，基于现阶段技术指标，一个200吨的发酵罐年产量即可达到我国每年种植10万亩大黄的大黄素甲醚产能。实现从传统植物种植提取到现代微生物发酵的生产方式变革，同时也为聚酮类植物活性成分的合成生物技术开发提供了更多选择方案。
02
反式乌头酸的微生物绿色制造及多场景应用
反式乌头酸是一种C6不饱和三元羧酸，特殊的结构使其被美国能源部列为30种有前景的生物基化学品，同时也展现出很好的农业线虫病害防治活性。反式乌头酸传统上主要是通过从甘蔗制糖过程中少量提取获得，而开发的化学合成方法过程复杂、副产物多、得率低，均无法实现低成本量产，一直未能形成大规模商业供应。原料可及性问题成为阻碍下游应用开发的关键限制性因素。
课题组选择具有低pH耐受能力的产衣康酸土曲霉工业菌株作为底盘细胞，通过敲除顺乌头酸脱羧酶编码基因阻断衣康酸的生物合成，构建同时大量积累顺乌头酸和反式乌头酸的第一代工程菌株。为了将顺乌头酸快速转化为反式乌头酸以避免进入TCA循环被消耗，通过启动子、整合位点、底盘细胞和不同乌头酸异构酶元件的优化，成功实现了乌头酸异构化模块适配性异源重构，获得了高效的工程菌株。在此基础上，进行了系统性的发酵工艺优化并完成20吨发酵平台的工程放大验证，建立国际首条反式乌头酸微生物发酵生产示范线，解决了原料可及性困境，并推动了下游应用场景开发。
应用场景1：反式乌头酸新型线虫防治生物农药开发
植物寄生线虫是造成巨大农业经济损失的一种农业病虫害，其防治手段非常有限。研究组与山东鲁抗医药达成技术转让合作，对反式乌头酸线虫防治开展了田间试验，结果显示，使用反式乌头酸后线虫造成的危害得到有效改善。
应用场景2：新一代生物基增塑剂反式乌头酸酯
专家介绍
黄雪年，研究员，博士生导师，中国科学院青岛生物能源与过程研究所微生物制造工程中心副主任，丝状真菌合成生物技术研究组组长，国家重点研发计划青年首席科学家，入选中国科学院特聘核心研究岗位、泰山学者青年人才和“伦世仪”杰出青年学者，Green Carbon青年编委。作为主要参与人获首届全国颠覆性技术创新大赛最高奖-总决赛优胜奖，2022年山东省技术发明二等奖。主要从事丝状真菌合成生物技术与绿色生物制造研究，通过合成生物技术推动重要医药、化工产品生产技术的提质增效与革新，包括低效变高效，多步变少步，生物催化替代化学合成，微生物发酵替代传统植物种植提取等。在Angew. Chem. Int. Ed.、Metab. Eng.等杂志发表学术论文26篇，授权发明专利31项，PCT专利3项，与企业开展产学研合作12项，包括技术转让7项。
供稿丨邓帅军 博士研究生
中国科学院青岛能源所 系统微生物工程研究组
编辑丨Green Carbon期刊中心
审核丨Green Carbon期刊中心
Green Carbon
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Green Carbon
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Green Carbon（绿碳，ISSN 2950-1555）是由中国科学院青岛生物能源与过程研究所创办、与科爱集团联合出版的开放获取英文学术期刊，聚焦绿色碳资源的开发与利用、化石碳资源的绿色转化与利用、排放碳资源的固定与利用，以及多尺度碳循环的分析与管理等主题，推动可持续发展领域的科技创新，打造多学科融合的国际一流学术交流平台。期刊将发表原创性研究论文、综述类文章、社论、简短通讯、观点和专题类文章。
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