2022年ASCO会议上公布了多项肺癌领域免疫治疗新联合以及新靶点相关研究数据，本期肺速递我们邀请到河南省肿瘤医院王慧娟教授，将从“突破标杆，道阻且长”、“放眼未来，路在何方”和“科研临床，患者为先”三方面进行梳理。
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突破标杆，道阻且长
根据既往研究数据，无论单药还是联合治疗，帕博利珠单抗凭借其优异的长生存数据奠定了其晚期一线NSCLC的治疗标杆地位。如何进一步扩大获益人群，突破目前以帕博利珠单抗为基础的治疗方案所设立的治疗标杆，提高患者获益是未来的重要方向。
近年来有许多相关探索，其中一个重要的方向是基于靶点作用机制探索新联合模式，通过促进免疫激活或者T细胞活化、消除肿瘤微环境中的免疫抑制状态、动员微环境里面的免疫细胞以增强抗肿瘤效应。目前无论临床研究还是实践，在积极探索抗PD-1/PD-L1单克隆抗体与靶向CTLA-4、VEGF、LAG-3和TIGIT等靶点的治疗模式以及与放疗等治疗手段的联合。结合既往的研究进展，如何突破标杆，汇总如下，其中有成功也有失败，对我们而言，更多是有了对未来的思考。
首先是双特异性抗体Bintrafusp alfa（M7824），是德国默克公司（Merck KGaA）研发的靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体，INTR@PID Lung 037研究对比了PD-L1高表达晚期NSCLC中，M7824与帕博利珠单抗的疗效，在2021年1月19日，在对数据进行回顾之后，发现研究不太可能达到阳性结果，被提前终止。
其次，是双免疫联合研究，KEYNOTE-598研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合伊匹木单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗转移性非小细胞肺癌（EGFR或ALK阴性，且PD-L1 TPS≥50%）患者的疗效。结果显示与帕博利珠单抗单药治疗相比，联合用药组未能改善OS以及PFS，但毒性却在增加。提示对于PD-L1高表达患者，单药帕博利珠单抗目前仍然是最佳的“去化疗”标杆选择。
另一个方向是免疫与抗血管生成药物联合，LEAP-007研究探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比联合安慰剂在PD-L1表达阳性的晚期NSCLC中的疗效，结果显示帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比对照组，两组中位PFS分别为6.6个月 vs 4.2个月（HR，0.78；95% CI：0.64–0.95；P=0.00624），两组中位OS分别为14.1个月 vs 16.4个月（HR，1.10；95% CI：0.87–1.39；P=0.79744），基于独立数据监查委员会（DMC）预先计划的无效分析，提示帕博利珠单抗联合仑伐替尼在PD-L1表达阳性的晚期NSCLC中的疗效与风险比不优于对照组，默沙东最终在DMC的建议下终止了该研究。
综上，我们对于如何优化治疗，扩大获益人群，虽道阻且长，但持之以恒，其核心出发点都是为了患者获益，增辉生命。当下治疗格局下，中国临床专家和科研工作者思考的问题不再是千篇一律的“me too”，而是突破创新的“me better”。
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放眼未来，路在何方
根据2022年癌症研究所（CRI）发布的年度综述，对于免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗探索方向如火如荼。本次ASCO年会，多种新型治疗模式以及新的靶点不断披露最新临床研究成果，其中热度颇高的方向当属靶向TIGIT、LAG-3靶点以及ADC、双特异性抗体、肿瘤疫苗等。
TIGIT靶点的研究进展：
Tiragolumab是靶向TIGIT的单抗，SKYSCRAPER-02研究是阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷联合或不联合Tiragolumab在未经治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究。结果显示：在主要分析集（PAS）中，与安慰剂相比，Tiragolumab组的PFS或OS没有额外的获益，中位PFS分别为5.4个月（95% CI：4.7-5.5） vs 5.6个月（95% CI：5.4-5.9），OS分别为13.6个月（95% CI：10.8-14.9） vs 13.6个月（95% CI：12.3-15.2）。在全分析集（FAS）中，中位PFS和OS 同样未观察到获益。
在会前，罗氏公司宣布其TIGIT抗体联合阿替利珠单抗用于晚期一线NSCLC的SKYSCRAPER-01研究的中期结果：PFS未达到终点，OS结果还不成熟，更多的数据分析仍在进行之中。在TIGIT靶点领域，目前已经有多家公司的不同产品在研，Vibostolimab（MK-7684）是默沙东公司的Anti-TIGIT单抗，目前在肺癌领域已经有多项研究布局，相信不同的Anti-TIGIT单抗会为我们在肺癌领域的应用提供更多科学依据。
KeyVibe-001研究B队列是将Vibostolimab联合或者不联合帕博利珠单抗用于初治或IO耐药的晚期NSCLC的一项Ⅰ期临床研究，目前已经有了初步的结果，研究提示在初治晚期NSCLC中，无论PD-L1表达状态，Vibostolimab联合帕博利珠单抗均能为患者带来较好的ORR获益，探索性终点DOR在数据截止时间未达到，并且未发现新的安全性信号，支持进一步探索Vibostolimab联合帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC患者。也正是基于前期的研究数据，目前默沙东公司针对此靶点的一系列Ⅲ期临床研究正在开展。
KeyVibe-003研究，是在PD-L1阳性转移性NSCLC患者中评估MK-7684A（帕博利珠单抗200 mg与Vibostolimab 200 mg复方制剂）对比帕博利珠单抗单药一线的随机、双盲、Ⅲ期研究。其设计是针对KEYNOTE-042经典一线免疫单药模式的进一步优化。
KeyVibe-007是一项旨在评估MK-7684A＋化疗相比帕博利珠单抗＋化疗探索转移性NSCLC一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。其研究设计是针对KEYNOTE-189/407的经典一线联合治疗模式的进一步升级。
KeyVibe-008是一项旨在评估MK-7684A＋化疗相比阿特珠单抗＋化疗作为广泛期非小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。其设计是针对目前SCLC经典的IMpower133模式的进一步升级。
KeyVibe-006是对比MK-7684A+同步放化疗（cCRT）序贯MK-7684A对比cCRT序贯度伐利尤单抗在既往为治疗、不可切除、局部晚期的ⅢA-C期的NSCLC的Ⅲ期临床研究。其设计是对目前局晚期NSCLC经典的Pacific模式的进一步升级。
综上，虽然目前SKYSCRAPER-02研究得出了阴性的结果，但从理论基础以及早期临床研究的数据来看，TIGIT仍然是具有潜力的靶点，目前不同公司的多种Anti-TIGIT单抗针对肺癌领域已经有了非常完善的布局，例如Vibostolimab在肺癌领域相关研究覆盖了NSCLC不同期别和SCLC的患者人群，治疗方案包含多种联合模式，相信后续研究结果的不断公布会为我们提供更加完善的可供参考的数据。不忘初心，继续前行，让患者更加获益是我们一直需要关注的主题。
LAG-3靶点的研究进展：
目前针对此靶点的多种疗法的研究正在进行，成药模式主要分两种：LAG-3抗体和LAG-3蛋白：前者主要是增强已存在的CD8+T细胞的细胞毒性，达到肿瘤杀伤效果；后者是通过与APC表面的主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC Ⅱ）相结合，激活APCs，导致细胞毒性CD8+T细胞数量的增加和激活。
Favezelimab是靶向LAG-3的单克隆抗体，Ⅱ期研究KEYNOTE-495提示Favezelimab+帕博利珠单抗针对晚期NSCLC有效并且提示了GEP/TMB的疗效预测作用。
Eftilagimod alpha是一种可溶性LAG-3蛋白，在今年ASCO大会上，报道了TACTI-002研究，这是一项Ⅱ期、多中心、开放标签试验，分为3个部分，纳入患者时不考虑PD-L1表达水平。其中A部分纳入既往未接受过治疗的转移性NSCLC患者，给予Eftilagimod alpha+帕博利珠单抗一线治疗。此次会议公布了该部分的结果，显示，ITT人群的ORR（主要终点）为38.6%。PFS中期分析显示，ITT人群的PFS为6.9个月（不考虑患者PD-L1水平），PD-L1≥1%患者的PFS为8.4个月，PD-L1≥50%患者的PFS为11.8个月。
其它研究进展：
靶向Trop-2靶点ADC药物在晚期一线NSCLC研究逐步开展，期待其以及靶向其它靶点ADC的更多研究带来更多有价值的数据结果。双特异性抗体、肿瘤疫苗相关肺癌研究陆续入局，且待系列数据开花结果。
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科研临床，患者为先
今年年初信迪利单抗在美国FDA申请上市是国内肿瘤学界关注的焦点，会上FDA提出一些中肯的问题及建议比如应该使用现有的标准疗法作为对照组、选择OS作为主要终点等等，这些问题和建议均值得我们反思我国目前的创新方向和正在进行的研究设计。
无独有偶，我国国家药品监督管理评审委员会在2021年11月19日发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，提出在临床研究中，应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用最佳的治疗方式和药物，阳性药物作为对照时应该关注阳性对照药是否反映和代表临床实践中目标患者的最佳治疗选择，一定要考量如何给患者提供最佳的治疗方案，这些对于研究者未来设计新的临床药物，包括新的临床试验提出了更高的要求和挑战。同时我们在进行临床实践的时候，应该严格遵照指南。综上，无论是在临床研究还是临床实践，我们都应该将患者的获益放在第一位。以标准治疗为基石，方可仰望更高星空。
为了进一步突破自己设立的晚期NSCLC一线治疗标杆，以及不断探索新的联合模式为更多的患者带来更长久的生存获益，默沙东公司围绕多种治疗方案，在多个瘤种展开了不断地探索，寻求自我突破。力争为患者带来更新的治疗模式，使肺癌患者获得更久和更高质量的生存，与临床工作者一起，共同助力“健康中国2030”宏伟目标的实现。
整理自中国医学论坛今日肿瘤
