专家咨询／台北荣民总医院肿瘤医学部药物治疗科主治医师陈明晃
文字整理／ 李佳欣
「如火如荼开展的免疫治疗，也开始适用于晚期胃癌的第三线治疗了。」
胃癌是十分普遍的癌症，虽然近年在全世界的发生率有逐年降低的趋势，但根据世界卫生组织统计【注1】，胃癌仍为全世界排名第五常见的癌症，死亡率更高居第三。
其中，亚洲人又被认为是最容易罹患胃癌的族群，且多属于发生在胃下半部的「远端胃癌」，一般认为跟爱好腌渍类、烧烤的饮食习惯及幽门螺旋杆菌有关，目前全球就有一半以上的患者集中在亚洲地区，尤其以中、日、韩三国最为严重【注2】。
而在台湾，因胃癌增加速度比不上肝癌、乳癌等癌症，这几年胃癌在十大癌症的排名中逐渐退居五名之外，国人对胃癌的关注度也逐渐变少。但只要我们进一步分析就会发现，其实胃癌对国人的威胁并没有改变，近五年来台湾每年胃癌新增人数都还是维持在近四千人左右，每年更夺走约两千人的性命。（图3-6）
图3-6 台湾每年胃癌人数并未减少
胃癌治疗的挑战：发现晚、存活率低
事实上，早期胃癌并不可怕。早期胃癌因病灶仅在黏膜上，只要以内视镜黏膜切除或手术，并日后持续观察即可，不需搭配其他辅助性治疗。最重要的是，早期胃癌的预后通常很不错，五年存活率可达到八至九成。
但如果发展到二、三期（当肿瘤侵犯至黏膜以下，或开始转移到淋巴），病人五年存活率就下降至三到五成。标准治疗方法仍是先以手术清除肿瘤，再搭配化学性的辅助治疗降低日后复发的机会【注3】。现在最常使用的化疗药以艾斯万（TS-1）为主，健保也有给付，比起单纯使用手术，化疗可将病患的五年存活率从百分之五十三提高至百分之六十五。如果是淋巴转移的第三期病患，若自费合并使用欧洲紫杉醇类的药物，还可再减少约百分之十六的复发机率。
不过，由于胃癌早期症状跟常见的胃炎、消化性溃疡或肠胃功能障碍十分类似，病患常不以为意，再加上国人较少有接受胃镜检查的习惯，在初次诊断出胃癌的病患中，只有将近三成是早期胃癌。反之，治疗最困难的晚期胃癌（转移较深的第三期与第四期患者）却高达四成以上。
晚期的病患由于肿瘤已经转移，第一、二线治疗都只能采取化学治疗。基因检测为HER2阳性的病患，虽还可合并使用标靶药物【注4】，但晚期胃癌患者中HER2阳性的病患只有百分之六左右，可受益的人十分有限。而一旦一、二线都失败，就没有标准的治疗方式，医师通常就只能视情况再尝试一些未曾用过的化疗药物或停止治疗。
然而，在没有新治疗之前，晚期胃癌的五年存活率几乎都很难超过一成，大部分患者从得知罹癌到离开人世只有不到一年时间，也往往对家属造成很大的冲击。
免疫治疗，晚期胃癌患者选择更多
免疫治疗出现后，我们当然也迫不及待想了解它对胃癌的疗效。虽然比起黑色素癌或肺癌，胃癌的相关研究开展得较晚，但从几个最新的研究中我们已经看到了令人欣喜的成果。
最近一项只招收台、韩、日三国病患的大型临床研究，将第二线治疗后仍复发的晚期病患分成两组，分别给予免疫药物（Nivolumab）与安慰剂。结果发现，接受免疫治疗的病患中，有将近四成出现肿瘤缩小的情况，更有一成的病患肿瘤缩小比例超过百分之三十以上。而对照组的肿瘤反应率则几乎为百分之零。
这样的结果也反映在病患的存活期上。使用免疫治疗后，病患一年存活期从百分之十二提升至百分之二十七，两年存活期更从百分之五增加为百分之十二，几乎都是原本的两倍以上。
而在胃癌的应用上，免疫治疗也同样发挥了「长尾效应」。如果病人对药物有反应，平均在一点六个月后就可看到肿瘤缩小或症状的改善，且这样的效果可维持将近十个月之久。
有鉴于这些突破，国内今年也正式开始核准两种免疫药物用于晚期胃癌的第三线治疗。（图3-7）
图3-7 不同期别的胃癌治疗
当然也有些人会好奇，免疫治疗对哪些胃癌患者是有效的？是否也跟其他癌症一样可靠特定的肿瘤标记来预测疗效？
跟其他癌症类似，胃癌病患使用免疫治疗的反应率目前也是两成左右，我们北荣这两、三年累积近三十个案例，结果也差不多落在百分之十二至十六。因此，如何找到适合的人选绝对是免疫研究现在的主力。
从现有研究中，我们确实可以看到使用抗PD-1 药物（Pembrolizumab） 的病患，若肿瘤的PD-L1 表现量高，治疗的效果也会比较好。不过差异并不算太大，且这些研究都刚起步，因此尚未发展成胃癌治疗的具体建议。
比较需要提醒的是，在接受免疫治疗后，需特别注意后续的免疫反应。在胃癌的治疗中，大部分的免疫反应多会集中在前三个月出现，之后随着时间愈久，情况也会逐渐改善。但还是有约一成的病患可能发生较严重的免疫反应，有时病患甚至得因此中止治疗。
先前，我们就曾遇过一位病患在治疗后发生严重的心肌炎【注5】。他是在治疗返家后的某一天清晨，突然感到心跳加速、晕眩甚至有点呼吸困难，病患很有警觉意识，当下立刻想到可能是发生了免疫反应，第一时间就立刻挂了急诊。
急诊团队检查后发现病患心电图异常、心脏功能也下降，赶紧替他安排心导管检查。在确定无其他可能因素后，立即给予类固醇药物，才解除了这场危机。病人虽然治疗效果良好，也因有副作用而无法再接受免疫治疗。免疫检查点抑制剂的出现，使得我们对抗癌症时又多了一项武器，也看到了治愈癌症的曙光。但由于治疗费用昂贵，目前能受益的病患相对很有限。我相信不久的将来医学界一定能找出更具预测力的检测，而免疫治疗的费用也会慢慢地不再那么昂贵。
不过，或许我们可以先期待晚期二线治疗的健保给付。事实上台湾的胃癌治疗能力已跟邻近的日本差不多，我们在不分期的手术五年存活率可达到五成以上。但单看晚期胃癌的存活率，我们却比日、韩、新加坡等国家都还低。这主要是因为目前针对晚期胃癌治疗，健保只给付到第一线的化疗药，使得不少晚期患者因经济因素放弃尝试第二线的化疗。
在等待黎明到来前，让我们一起努力，相信在不久之后，健保能开始给付晚期胃癌第二、三线的治疗，让更多晚期的病友能在抗癌之路中走得更久更远。
说明1
除了免疫治疗，晚期胃癌还有这些新药
在免疫治疗如火如荼开展的同时，其实晚期胃癌的治疗也有几个新的进展。例如最近就有研究发现，过去用在大肠癌最后线的一种化疗药物「朗斯弗」，可用来延长晚期胃癌患者一到两个月的存活期。这种药物可造成癌细胞DNA的损伤，借此达到抑制肿瘤生长的目的。目前，国际间已经将这种药物跟免疫治疗列入第三线的治疗建议中。
在二线治疗上，现在也有一种抗血管新生的新型标靶药物「欣锐择」，可阻断癌细胞生成新的血管，使癌细胞因缺乏营养和氧气而无法继续增殖。这种治疗不需要基因检测，可与化学治疗合并使用，可增加将近四个月的存活期。
【注1】 二○一四年世界卫生组织「世界癌症报告」。
【注2】 近年研究证实，幽门螺旋杆菌是引起胃癌的重要致病因子，感染者罹患胃癌风险比非感染者高出二至七倍。而幽门螺旋杆菌治疗，可降低胃癌发生率。过去日本是罹癌率排名第一的国家，但因近年扩大实施胃镜检查、幽门螺旋杆菌筛检并对相关治疗予以给付，使得日本胃癌的发生率和死亡率大幅下降。
注3】 在胃癌的辅助性治疗中，放射治疗除了对「多颗淋巴结转移类型」的患者较有帮助外，其他的类型治疗效果都不太好。因此，一般来说，比较少将放疗纳入胃癌的标准治疗中。
注4】 根据统计，合并使用化疗与标靶治疗，可延长平均六个月的存活期。
【注5】 这位病患是参加临床试验，且并用两种免疫药物。一般认为这种方式会比使用单一药物来得好，但免疫反应也会较为严重。
