白细胞介素-2（IL-2） 是分子量为15 kDa的γ链细胞因子的成员，涉及133个氨基酸和4个α-螺旋，主要由活化的CD4+和CD8+ T细胞产生。它被认为是T细胞和自然杀伤（NK）细胞存活、生长、增殖和分化的重要细胞因子。
IL-2的刺激和调节功能是通过与由IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122） 和IL-2Rγ（CD132） 亚基组成的多亚基IL-2受体 （IL-2R） 复合物结合介导的。IL-2受体由三种形式组成;低亲和力（单独使用IL-2Rα）、中等亲和力 （IL-2Rβγ） 和高亲和力 （IL-2Rαβγ）。
T和自然杀伤（NK）细胞生长因子IL-2的发展已成为开创癌症免疫治疗时代的哨兵力量。随着1980年代中期临床级重组IL-2的出现，肿瘤学家首次可以通过全身治疗直接操纵淋巴细胞群。重组IL-2本身可以在高达15%的转移性癌症或肾细胞癌患者中诱导临床反应。当与过继转移的肿瘤反应性淋巴细胞一起给药时，IL-2促进转移性黑色素瘤患者的T细胞植入和高达50%的反应率。重要的是，这些IL-2驱动的反应可以在一部分患者中产生完整和持久的反应。然而，半衰期短、毒性严重和通过与高亲和力受体结合而发生的Treg活化限制了其在临床中的给药，这些副作用可能通过IL-2刺激的PBMC中分泌几种炎性细胞因子（如IL-1β，TNF-α，TNF-β和IFN-γ来增强，这些细胞因子通过产生一氧化氮作为血管舒张介质引起低血压。此外，这些细胞因子通过增加粘附分子的表达参与IL-2活化白细胞与内皮的结合，从而产生致病性疾病，例如血管漏综合征。
已经使用了几种方法来降低IL-2的细胞毒性，包括改变给药途径及其与其他药物的组合。在小鼠模型中施用抗肿瘤坏死因子抗体或在接受静脉注射IL-2的狗中使用一氧化氮合酶抑制剂，例如N-甲基精氨酸，可以减少IL-2副作用和低血压。白细胞介素-2变体的应用是过去几十年中引起广泛关注的另一种方法。
在之前的研究中，基于计算研究确定了会降低IL-2蛋白对IL-2Rα亚基亲和力的潜在氨基酸取代。分子动力学模拟表明，具有K35A、E61A和F42A三重突变的IL-2突变体2对IL-2Rα的亲和力显著降低，这已被抗CD25单克隆抗体的流式细胞术分析证实。与野生型IL-2（wIL-2）相比，这种效果与先前的研究一致，表明优先刺激细胞毒性CD8 + T和NK细胞，减少与Tregs和内皮细胞的相互作用，降低毒性和提高免疫力。在本研究中，研究了新设计的与CD25亲和力降低的人IL-2突变形式的生物活性，并与野生IL-2进行了比较。
首先，研究了突变体IL-2对PBMC增殖及其IFN-γ分泌的影响。结果显示，与野生IL-2分子相比，增殖速率和IFN-γ分泌水平降低。突变体IL-2对α亚基的较弱相互作用可能对PBMC产生较低的增殖作用，与以前的研究一致。IL-1β，TNF-α和IFN-γ细胞因子被认为介导基于IL-2的免疫疗法的细胞毒性，与高亲和力IL-2R结合减少的突变IL-2可能对癌症治疗更有效且毒性更小。
IL-2是一种重要的细胞因子，用于有效维持和控制T细胞反应并在体内条件下扩增CD8+ T细胞群。然而，对癌症患者的IL-2给药增加了肿瘤部位的Treg细胞，这在免疫系统抑制和抗肿瘤反应中起着重要作用。我们的结果表明，尽管增殖速率和IFN-γ产生较低，但突变体IL-2在PBMC中对K562细胞的细胞毒性作用比wIL-2更大。为了检查分子在体内条件下的毒性，用TC-1细胞移植小鼠以诱导肿瘤组织。结果表明，局部施用重组IL-2蛋白可以控制肿瘤生长，突变型IL-2比wIL-2更突出。
另一项对IL-2Rα亚基亲和力降低的IL-2超动力学研究表明，超因子可以诱导细胞毒性T细胞的优越扩增，改善体内条件下的抗肿瘤反应，并引起Tregs和肺水肿的比例较小的扩增。在一项类似的研究中，FSD13突变形式的IL-2对NK92细胞系增殖和CD8 + T细胞的活化有效，对受测动物的肺或肝脏没有相当大的副作用或损害。我们的结果与以前的研究一致，这些研究使用诱变来减少IL-2分子与高亲和力IL-2R的结合，以提高其治疗效果。
总之，这项研究表明突变体IL-2（K35A，E61A和F42A）可能是基于IL-2的癌症免疫治疗的有前途的药物。免疫疗法现在在多发性恶性肿瘤中很常见，在许多方面，IL-2的使用开创了将这种治疗方式引入肿瘤学实践的先河。虽然使用高剂量IL-2仍然是一种仅在专业中心可用的疗法，但这种疗法已经为另一种和潜在的治疗范式提供了原则证明。
文章来源：asco
