美国酒精性肝病临床实践指南简介

有害饮酒是肝损伤和ALD的重要危险因素，并且有害饮酒者通常合并酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD），导致社会和/或健康不良结局风险增加。ALD是全球可以预防的肝脏相关残疾和死亡的首要原因。ALD疾病谱广泛，从单纯的肝细胞脂肪变性、脂肪性肝炎到进展期肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC)。酒精性肝炎（alcohol associated hepatitis，AH）是一种特殊类型的ALD，可以发生在ALD疾病谱的任何阶段，严重时表现为慢加急性肝功能衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF)。ALD的诊断依据需要询问饮酒史或检测酒精的生物标志物以明确长期有害饮酒，并排除可以导致肝病的其他原因。无庸置疑，有害饮酒能够加剧MAFLD等其他肝脏疾病的进展。单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、轻度纤维化的早期ALD患者通常没有症状，发展至间隔纤维化和肝硬化时的进展期ALD患者可出现并发症和肝脏失代偿事件（腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张出血和HCC），并常表现为伴有黄疸和/或ACLF的症状性AH。长期戒酒是预防肝病进展和改善所有类型ALD患者长期预后的最有效的措施，也是AUD的治疗目标。肝移植至今仍是酒精性肝硬化和HCC导致的终末期肝病公认的治疗选择。

当前ALD研究进展包括：阐明了有害饮酒或AUD等高风险人群早期ALD的患病率和自然史；明确了严重类型的ALD在美国年轻人、女性和少数民族群体患病率不断增加；提示了影响疾病易感性和进展的遗传和环境因素；成功研发评估早期ALD患者肝纤维化的无创技术；界定了肝病进展高风险患者群体；制定了简化治疗决策和便于临床试验招募患者的AH临床诊断标准；明确了早期肝移植对于戒酒不足半年的重度AH患者的挽救性治疗的获益；发现包括肝脏病专家、药物成瘾治疗师的多学科整合管理模式兼顾治疗ALD和AUD可以改善患者的长期预后。然而，尽管ALD和AH治疗研发管线进展快速，但至今仍未发现取代类固醇激素的有效治疗药物。

ALD是全球包括美国在内的肝脏疾病以及肝脏相关死亡的主要原因。2014年以来，美国ALD患病率不断增高，在2019新冠流行期间患病率增加尤其显著，造成了沉重的医疗负担和经济负担。美国青年人、女性和少数民族群体AUD和ALD患病率增加幅度最大，已成为需要重点防治的关键人群。

饮酒量和饮酒持续时间是发生ALD的重要危险因素，需要加强饮酒有害肝脏健康的宣教。所有类型的酒精饮料都会增加肝病风险，至今缺乏烈性酒比啤酒或葡萄酒更伤肝的研究数据。亦无足够证据表明偶尔豪饮更易发生严重类型的ALD。我们建议重度饮酒患者戒除任何形式的吸烟行为，因为吸烟增加肝硬化风险(强推荐，非常低级别的证据)。α-1抗胰蛋白酶、PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7等易感基因增加ALD发生风险，但并无足够证据支持将这些基因多态性检查纳入临床诊断路径。每天大量饮酒和偶尔豪饮都可以增加MAFLD、病毒性肝炎等其他肝病患者进展期肝病发生风险，需告知肝病患者酒精的潜在危害。戒酒有助于肥胖和2型糖尿病患者控制体重和管理血糖。我们建议慢性丙型肝炎病毒感染患者(强推荐, 高级别证据)和慢性乙型肝炎病毒感染患者(强推荐, 低级别证据)不要饮酒。我们建议肥胖患者避免饮酒(强推荐, 中等级别证据)。为了肥胖或糖尿病患者的体重管理和血糖控制，我们建议这些患者戒酒(有条件推荐, 非常低级别证据)。我们建议正在接受或有胃旁路手术史的患者避免大量饮酒(强推荐，非常低级别证据)。

包括社区卫生服务中心在内的医疗机构的所有患者每次就诊时都需要通过标准化筛查方法明确有无AUD，特别强调需要以不带偏见的方式筛查AUD。我们建议通过酒精依赖性疾患识别试验-消费工具等简便的筛查工具询问饮酒史(强推荐, 高质量证据)。酒精的生物标志物有助于辅助临床诊断和流行病学调查饮酒史，必须根据疑似饮酒的时间窗选择合适的生物标志物。无症状的ALD患者必须应用非侵入性血液和/或放射影像学试验评估肝纤维化程度。基于血液标志物的肝纤维化-4项 (FIB-4)评分和肝脏瞬时弹性成像是检测ALD患者肝纤维化最好的非侵入性试验（NIT）。NIT提示有ALD证据的大量饮酒者必须就医进一步评估进展性肝病风险，建议转诊给肝病专科医生处理。 评估肝纤维化分期通常无需肝活检，除非基于NIT的结果不肯定。在大量饮酒者中通过NIT筛查早期ALD的成本-效益好。美国国家酗酒和酗酒问题研究所(NIAAA)制定的诊断标准有助于明确AH诊断的可能性，符合此诊断标准者如果有指证则需要使用糖皮质激素治疗或纳入临床试验。在没有其他损肝因素时，不需要肝活检就能诊断AH。终末期肝病模型（MELD）评分>20的重度AH患者短期病死率高，必须优先住院治疗。

公共政策干预能够减少AUD和酒精相关肝脏并发症的疾病负担，必须更广泛地使用以减少酒精相关残疾和死亡。酒精性肝硬化患者的治疗与其他原因导致的肝硬化患者相似，但是坚持戒酒与酒精性肝硬化和中-重度AH患者的长期生存相关。AUD和ALD患者戒酒时须评估酒精戒断综合征（AWS)，并根据酒精戒断评估临床研究所修定的方案治疗AWS。临床医生须警惕AWS与肝性脑病的鉴别诊断，并牢记两者可以同时发生在不同疾病阶段的ALD患者。我们推荐将简短的激励性干预措施纳入ALD和AUD患者的临床管理方案 (强推荐，低质量证据)。对于代偿期ALD患者，推荐使用巴氯芬治疗AUD (强推荐，中等级别证据)，建议将阿坎酸或纳屈酮、加巴喷丁、托吡酯作为治疗AUD的备用药物 (有条件推荐, 非常低级别证据)。不管ALD处于哪个阶段，我们反对使用双硫仑治疗AUD (有条件推荐, 非常低级别证据)；只要有ALD就不能使用双硫仑(有条件推荐, 非常低级别证据)。对于合并严重AWS的ALD患者，我们推荐谨慎使用苯二氮卓类药物，需要密切监测副作用，因可诱发或加剧肝性脑病(强推荐，中等级别证据)。我们推荐将综合性多学科管理模式用于ALD患者AUD的行为治疗和/或药物治疗(强推荐，低级别证据)。

MELD评分<20的中度AH患者并发症发生率和病死率显著增高，有必要加强临床研究并研发有效药物。MELD评分>20的AH患者需要评估疾病严重程度、预测短期病死率、以及指导皮质类固醇治疗。我们推荐使用皮质类固醇治疗MELD评分>20的重度AH患者 (强推荐, 中等级别证据)。MELD 评分介于25至39的重度AH患者皮质类固醇治疗的获益最大，MELD评分>50的AH患者须权衡利弊谨慎使用皮质类固醇治疗。第4天或第7天的Lille评分能够评估皮质类固醇的治疗应答。我们推荐不使用已酮可可碱治疗重度AH患者 (强推荐，中等级别证据)。没有足够证据支持基于微生物的治疗和粒细胞集落刺激因子有助于重度AH的治疗(有条件推荐，中等级别证据)。我们推荐使用N-乙酰半胱氨酸辅助皮质类固醇治疗重度AH (强推荐，中等级别证据)。我们推荐不常规给住院的重度AH患者预防性使用抗生素 (强推荐，中等级别证据)。推荐AH患者每日摄入35 kcal/kg的能量和1.2–1.5 g/kg的蛋白质，能量摄入<21 kcal/kg/d时需要给予营养支持，优先选择经口/肠道途径。合并营养不良或单纯经口饮食不能满足AH患者能量需求时，我们推荐加用口服营养补充剂；仍不能满足能量需求者，我们推荐肠内营养支持(强推荐，中等级别证据)。AH患者常有维生素B1、B12和锌缺乏，必须适当补充。

有并发症的酒精性肝硬化患者必须进行肝移植评估。合并4个及以上器官功能衰竭的重度AH患者，在皮质类固醇治疗无应答且不适合早期肝移植时需要适当给予姑息治疗。内科药物治疗无效且病死风险高的重度AH患者，可以根据当地医院的方案严格选择病例进行早期肝移植治疗(有条件推荐, 低级别证据)。ALD患者肝移植的适应证不能仅仅根据戒酒的时间来决定。移植团队必须根据社工和心理治疗师出具的心理社会评估的详细报告决定是否肝移植。SIPAT、HRAR、MAPS、HPSS、SALT等专业评估工具可以用于ALD患者肝移植的筛选。推荐多学科整合管理模式用于肝移植患者的治疗和监测，以减少再饮酒风险和改善长期预后。必须通过患者自我报告工具或酒精的生物标志物监测肝移植患者的饮酒情况，以便早期发现有害饮酒并及时有效干预。肝移植术后早期饮酒和/或重度饮酒者移植肝失功能和远期死亡风险增加，为此需要有积极的举措以保证患者及时戒酒。

美国和全球源于ALD和AUD的医疗负担沉重且近来仍在增加。所有临床医务人员都须准备应对不断增加的ALD和AUD患者群体的防治。ALD疾病谱从早期无症状的肝损害到合并临床显著门脉高压和肝脏功能失代偿的慢性进展期肝病。与其他原因导致的肝病相比，ALD患者肝病进展快且更常有进展期肝病的表现。AH是一种独特的进展期ALD，表现为快速发生或加剧的黄疸，严重者发生ACLF，1月内病死率20%-50%。MELD评分是判断AH严重程度最准确的方法，MELD评分>20定义为病情严重。ALD患者经常出现进展期肝病表现、几乎没有接受AUD的治疗，而其肝病治疗也缺乏有效措施。皮质类固醇是当前惟一被证实可以有效治疗重度AH的药物，治疗1月的生存率50%–60%。戒酒是决定ALD患者长期预后的关键因素，也是治疗并存的AUD的挑战，因ALD患者很少同时治疗AUD。推进肝病专家、药物成瘾治疗师和社会工作者的多学科整合管理模式可以兼顾治疗肝脏疾病和酒精成瘾，成功应对AUD治疗困境。失代偿期肝硬化患者肯定需要考虑肝移植治疗，但AH相关肝移植的指征仅适用于内科药物治疗无效且肝移植术后再饮酒风险低的患者。随着NIAAA等基金组织和研究人员持续且不断增加的关注，ALD临床研究领域几项有待解决的问题将会迎来曙光。当前需要推广致力于减少饮用酒精的政策以及多学科管理模式。